益腎補血湯聯(lián)合雄激素治療慢性再生障礙性貧血臨床觀察

李子倫

（湖北省咸豐縣人民醫(yī)院神經內科，湖北 咸豐 445600）

再生障礙性貧血（AA）是多種因素導致的骨髓造血功能喪失，其臨床癥狀主要有感染、貧血、異常出血等，多發(fā)于中老年人，若治療及時，大部分可治愈［1］。本研究用益腎補血湯聯(lián)合雄激素用于治療慢性AA效果較好，報道如下。

1 臨床資料

共210例，均為2012年5月至2019年5月我院收治的慢性AA患者，采用隨機數(shù)字表法分為兩組各105例。對照組男56例，女49例；年齡22～59歲，平均（37.52±3.25）歲；病程2～39個月，平均（11.68±2.17）個月；原發(fā)性89例，繼發(fā)性16例；骨髓增生程度為活躍13例，減低50例；重度減低42例；初診51例，復診54例。觀察組男55例，女50例；年齡23～60歲，平均（38.39±2.45）歲；病程2～38個月，平均（10.79±2.04）個月；原發(fā)性88例，繼發(fā)性17例；骨髓增生程度為活躍15例，減低47例；重度減低43例；初診52例，復診53例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

診斷標準：西醫(yī)診斷參照《再生障礙性貧血診斷治療專家共識》［2］內慢性AA相關標準：全血細胞減少，網織紅細胞計數(shù)（ReT）減少，淋巴細胞比例提高，至少符合以下3項中2項：血紅蛋白（Hb）＜100g/L；血小板計數(shù)（BPC）＜50×109/L；中性粒細胞絕對值（ANC）＜1.5×109/L；骨髓小粒、網狀細胞、脂肪細胞增加，巨核細胞、紅系細胞減少，1個或以上部位骨髓穿刺可見增生不良；除外其它誘發(fā)原發(fā)或繼發(fā)性骨髓衰竭的疾??；以貧血和感染為主要癥狀，病情進慢，出血輕。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［3］腎虛證，即面色口唇指甲蒼白、乏力、心悸、頭暈，其中腎陰虛型伴隨有盜汗、手足心熱、大便干結、舌尖紅、苔薄、脈細數(shù)，腎陽虛型伴隨形寒肢冷、性功能減退、大便溏滯、舌質淡、脈沉細，腎陰陽兩虛型兩者證候兼有。

納入標準：①符合診斷標準；②簽署知情同意書；③依從性好；④經血常規(guī)、骨髓穿刺檢查等確診；⑤無急性傳染??；⑥近期內未接受其它相關治療。

排除標準：①嚴重肝腎系統(tǒng)疾病；②合并其他可致使貧血疾病；③對本研究藥物不耐受；④患有精神疾病不能配合。

2 治療方法

兩組均行常規(guī)治療。對癥支持治療：出血給予酚磺乙胺片（湖南爾康制藥股份有限公司，生產批號20120203、20130604、20151102、20180203，規(guī)格0.25g），日3次，1次0.5g，出血嚴重需輸血；血漿纖維素溶解酶活性增高給予氨基己酸片（成都倍特藥業(yè)股份有限公司，生產批號20120405、20140201、20160106、20180903，規(guī)格0.5g），日3次，1次2g，一般用7天；肝功能受到損害給予復方甘草酸苷片（湖南爾康制藥股份有限公司，生產批號20120304、20140505、20161105、20180401，每片含甘草酸苷25mg、甘氨酸25mg、蛋氨酸25mg），日3次，1次2片；環(huán)孢素軟膠囊（安士制藥（中山）有限公司，生產批號20120401、20140105、20160302、20180302，規(guī)格25mg）口服，4mg/（kg·d），空腹時服用，日2次，維持血藥濃度在100～300ng/mL，服用2個月后緩慢減量，持續(xù)治療6個月。給予司坦唑醇片（特一藥業(yè)集團股份有限公司，生產批號20120403、20140301、20160703、20180602，規(guī)格2mg），日3次，1次2mg，1～2個月后視病情逐漸減量，直至每日2mg，持續(xù)治療6個月。

觀察組加用益腎補血湯。藥用黃芪、茯苓、白術、木香各20g，人參、地黃、當歸各30g，雞血藤、炙甘草各15g，菟絲子10g。陰虛型去地黃，加用澤瀉、桑葚各15g，枸杞子、阿膠各12g；陽虛型加用仙茅15g，巴戟天12g，炙附子、山藥、桂枝各6g。加水煎至300mL，早晚分服，日1劑，持續(xù)治療6個月。

3 觀察指標

中醫(yī)證候積分。兩組治療前、治療6個月后面色蒼白、手足心熱、咽干口渴等癥狀，以4級法對上述癥狀評分，3分（感覺強烈，癥狀嚴重），2分（感覺較重，但可忍受）、1分（稍有感覺、癥狀較輕）、0分（無感覺），計算癥候積分及與治療前的積分比。

外周血像。于治療前、治療6個月后，取空腹時外周血5mL，以血細胞計數(shù)儀（上海歸永電子有限公司，SF-3000）測定 Hb、WBC、BPC、ReT變化。

骨髓象。于治療前、治療6個月后，穿刺取統(tǒng)一部位骨髓制成活檢標本，經染色涂片后，先在低倍鏡下觀測全片，后用油鏡（400倍）分系統(tǒng)觀察并記錄骨髓微血管密度（MVD）：取3個血管豐富區(qū)域，微血管計數(shù)3次，結果取平均值；血管內皮生長因子（VEGF）：根據不同顯色區(qū)域陽性細胞數(shù)計算其百分率。

外周血T淋巴細胞亞群。于治療前、治療6個月后，取外周血5mL，以堿性磷酸酶法檢測外周血全T淋巴細胞（CD3+）、輔助性T淋巴細胞（CD4+）、抑制性T淋巴細胞（CD8+）水平，試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司。

炎癥指標。于治療前、治療6個月后，空腹時靜脈取血5mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組腫瘤壞死因子α（TNF-α）、γ-干擾素 （IFN－γ）、白介素-6 （IL-6）水平，試劑盒購自上海信然實業(yè)公司。

安全性觀察指標。于治療前、治療6個月后，取空腹時靜脈血5mL，實驗室檢測安全性觀察指標，包括腎功能指標［谷丙轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）］及肝功能指標［尿素氮（BUN）、肌酐（SCr）］。

不良反應。在治療期間，記錄轉氨酶輕度升高、消化功能異常、痤瘡、多毛等不良反應發(fā)生情況。

4 療效標準

參考《血液病診斷及療效標準》［4］?；局斡贺氀?、出血癥狀消失，中醫(yī)證候改善大于等于95%，外周血檢測血紅蛋白（Hb）男性達120g/L、女性達100g/L，白細胞計數(shù)（WBC）4×109/L，血小板計數(shù)（BPC）100×109/L，病情在1年內不復發(fā)。緩解：治療6個月后患者貧血、出血癥狀基本消失，中醫(yī)證候改善70%～90%，Hb男性達120g/L、女性達100g/L，WBC≥3.5×109/L，BPC明顯上升，隨訪3個月病情穩(wěn)定或持續(xù)改善。明顯進步：貧血、出血癥狀明顯好轉，中醫(yī)證候改善大于等于30%，不需輸血液制品，Hb較治療前1個月提高大于等于30g/L，并可維持3個月以上。無效：癥狀、血常規(guī)檢查均無改善，甚至惡化。

5 治療結果

兩組臨床療效比較見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 （分，±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 （分，±s）

組別 例 治療前 治療后 t P觀察組 105 14.13±2.37 2.34±0.73 48.717 ＜0.001對照組 105 14.50±2.32 5.75±1.61 31.751 ＜0.001 t 1.143 19.766 P 0.254 ＜0.001

兩組治療前后外周血像比較見表3。

表3 兩組治療前后外周血像比較 （±s）

表3 兩組治療前后外周血像比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

ReT（×109/L）治療前觀察組105 51.35±9.27 2.16±0.38 32.58±6.31 13.69±2.21對照組 105 51.40±9.32 2.19±0.37 32.64±6.27 13.88±2.40 t 0.039 0.580 0.069 0.597 P 0.969 0.563 0.945 0.551治療后觀察組105 97.54±16.72*3.75±0.53*62.34±11.81*43.65±7.34*對照組105 85.16±14.97*3.01±0.48*51.27±10.05*31.42±5.69*t 5.653 10.605 7.315 13.494 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001時間 組別 例 Hb（g/L） WBC（×109/L）BPC（×109/L）

兩組治療前后骨髓象比較見表4。

表4 兩組治療前后骨髓象比較 （±s）

表4 兩組治療前后骨髓象比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

時間 組別 例 MVD（個） VEGF（%）治療前 觀察組 105 1.03±0.31 4.75±0.64對照組 105 1.07±0.33 4.82±0.71 t 0.905 0.750 P 0.366 0.454治療后 觀察組 105 1.79±0.25* 8.15±0.61*對照組 105 1.58±0.29* 5.91±0.54*t 5.620 28.175 P＜0.001 ＜0.001

兩組治療前后外周血T淋巴細胞亞群比較見表5。

表5 兩組治療前后外周血T淋巴細胞亞群比較 （%，±s）

表5 兩組治療前后外周血T淋巴細胞亞群比較 （%，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

時間 組別 例 CD3+CD4+CD8+治療前 觀察組 105 62.12±2.41 40.13±2.42 43.68±2.47對照組 105 62.16±2.37 40.21±2.38 43.53±2.45 t 0.121 0.242 0.442 P 0.904 0.809 0.659治療后 觀察組 105 66.87±2.42*45.27±2.12*29.89±1.96*對照組 105 64.12±2.03*42.34±2.35*35.24±2.14*t 8.921 9.486 18.891 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

兩組治療前后炎癥指標比較見表6。

表6 兩組治療前后炎癥指標比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

時間 組別 例 TNF-α（ng/L）IFN－γ（ng/L）IL-6（pg／mL）治療前觀察組105 35.33±5.48 46.78±8.64 17.14±2.38對照組105 35.41±5.26 46.92±8.37 17.23±2.52 t 0.108 0.119 0.266 P 0.914 0.905 0.791治療后觀察組105 13.91±3.42* 26.75±4.65* 11.48±1.31*對照組105 22.35±4.07* 32.81±5.34* 14.17±1.65*t 16.268 8.770 13.084 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

兩組治療前后肝功能指標及腎功能指標比較見表7。

表7 兩組治療前后肝功能指標及腎功能指標比較 （±s）

表7 兩組治療前后肝功能指標及腎功能指標比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

SCr（μmol/L）治療前觀察組 105 21.14±9.31 10.96±4.38 5.52±1.31 52.69±20.19對照組 105 21.18±8.76 11.05±4.27 5.47±1.25 53.28±20.43 t 0.032 0.151 0.283 0.211 P 0.975 0.880 0.778 0.834治療后觀察組 105 16.54±2.12*8.65±2.11* 5.31±1.42 57.05±21.35對照組 105 17.38±2.97*9.41±2.31* 5.39±1.65 55.42±20.79 t 2.359 2.489 0.377 0.561 P 0.019 0.014 0.707 0.576時間 組別 例 ALT（U/L）TBIL（μmol/L）BUN（mmol/L）

兩組治療期間不良反應發(fā)生情況比較見表8。

表8 兩組治療期間不良反應發(fā)生情況比較 例（%）

6 討 論

AA臨床癥狀主要為貧血，可由先天性遺傳或后天病毒感染、免疫異常等因素導致［5］。該病臨床癥狀因人而異，支持治療需要輸血、護肝、抗纖溶等對癥而治，同時還要注意感染、保證營養(yǎng)、防止貧血、避免接觸危險因素。該病常見藥物治療方式為服用雄激素，雄激素可促進蛋白質合成代謝，降低骨髓的抑制作用，促進基礎代謝，增加紅細胞合成數(shù)量，緩解貧血癥狀［6］。

CD3+、CD4+、CD8+同屬于T細胞亞群，正常情況時亞群間可相互拮抗趨于穩(wěn)定，當人體出現(xiàn)AA病癥狀時，CD3+、CD4+、CD8+三者失衡，出現(xiàn)超敏反應，導致免疫能力下降［7］。本研究結果顯示，治療6個月后，觀察組治療總有效率高于對照組，兩組中醫(yī)證候積分均較治療前下降，且觀察組低于對照組，兩組Hb、WBC、BPC、ReT水平均較治療前上升，且觀察組高于對照組，兩組MVD、VEGF水平均較治療前上升，且觀察組高于對照組，兩組CD3+、CD4+均提高，CD8+均降低，且觀察組改善效果更好，兩組TNF-α、IFN－γ、IL-6均下降，且觀察組低于對照組，兩組ALT、TBIL、水平均較治療前下降，且觀察組低于對照組，兩組BUN、SCr水平變化不顯著，觀察組不良反應總發(fā)生率低于對照組。表明益腎補血湯聯(lián)合雄激素用于AA效果較好，可有效改善外周血T淋巴細胞亞群，緩解炎癥反應。

AA屬中醫(yī)“血證”范疇。病因在腎，主要是外邪入侵或是精氣虛損，在飲食、六淫等多因素下導致腎虛髓枯，以至虧損氣血［9］。治療以補為主，主要在于恢復腎能力。益腎補血湯方中黃芪、當歸、雞血藤補腎活血，人參大補氣血，白術、茯苓健脾益氣、助氣血生化，木香健脾行氣、去邪調中，炙甘草、地黃補脾和胃，菟絲子益腎壯陽，炒酸棗仁斂汗養(yǎng)肝，陰虛型加澤瀉可利水滲濕、去水腫，桑椹、阿膠可補血、安神、祛風，枸杞子可補虛益精，陽虛型加仙茅可溫腎壯脾、祛寒補虛，巴戟天可補益腎陽，炙附子可補虛救逆，山藥可益腎、補中、健脾，桂枝可祛風、利水［9］。諸藥合用，共奏補氣升血、養(yǎng)精補腎之功?，F(xiàn)代藥理學研究表明，黃芪、雞血藤能舒張血管，改善骨髓微循環(huán)；當歸、地黃、人參可促進骨髓造血，增強機體免疫能力，改善CD3+、CD4+、CD8+，提高人體抗炎能力；白術、茯苓可促進恢復腎臟功能，改善患者癥狀；木香揮發(fā)油成分有抗菌作用，其本身也可改善血管，提高血流量；炙甘草藥效平和，可改善因脾胃虛弱而產生的身體乏力、免疫下降；菟絲子能改善骨髓微循環(huán)，減少微血管出血或結構破壞，增加血細胞；澤瀉可改善患者肝腎功能；桑葚有抗氧化作用，可減少自由基對細胞損傷，減少機體出血；阿膠、枸杞子可提高機體造血功能，保護肝臟，提高機體免疫；仙茅可提高患者抗感染、抗炎能力，防止病情加重，其還具有雄激素樣作用，可促進雄激素分泌；巴戟天、炙附子有益于腎臟，可以減少水腫；山藥含多種氨基酸，可增強機體免疫，促進傷口恢復；桂枝內活性物質可增強細胞活性，消炎抑菌。

綜上所述，益腎補血湯聯(lián)合雄激素治療AA效果較好，能有效改善T淋巴細胞亞群水平，減少炎癥反應。