芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療非射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭的療效

格日勒，吳云，郭欣君，安勁松，滕菲，彭黎

心力衰竭(heart failure，HF)是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和/或功能的異常改變，是心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留(肺淤血、體循環(huán)淤血及外周水腫)等。根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)和射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)，HFmrEF和HFpEF稱為非射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭(non-heart failure without reduced ejection fraction,non-HFrEF)[1-2]。多數(shù)急性心衰患者經(jīng)住院治療后轉(zhuǎn)為慢性心衰，臨床中non-HFrEF患者的治療藥物仍然是β受體阻滯劑、ACEI/ARB和醛固酮受體拮抗劑，且目前沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉逐步替代了ACEI/ARB，組成新的金三角治療[3]。在中醫(yī)理論中[4-5]，心衰屬“心悸”“喘證”“水腫”等范疇，以心之陽(yáng)氣虛衰為本，血脈瘀滯、水飲內(nèi)停、痰濁不化為標(biāo)。中醫(yī)治療不良反應(yīng)小，得到了廣大醫(yī)生的認(rèn)可，故以non-HFrEF患者為研究對(duì)象，聯(lián)合應(yīng)用芪藶強(qiáng)心膠囊進(jìn)行治療，觀察其臨床療效，以期為此類患者治療提供新的思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2020年9月內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院心臟中心心血管內(nèi)科診治的non-HFrEF患者82例為研究對(duì)象，隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各41例。觀察組男23例，女18例；年齡32～82(65.85±10.64)歲；病程 1～20(7.02±4.65)年；美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)心(NYHA)功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)15例，Ⅲ級(jí)18例，Ⅳ級(jí)8例；合并癥：冠心病22例，瓣膜病 10例，高血壓26例，糖尿病17例，心房顫動(dòng)13例；吸煙22例；治療史：冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)13例，冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CABG)5例，二尖瓣及主動(dòng)脈瓣換瓣治療4例，心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)治療4例；服用地高辛7例，β受體阻滯劑35例，螺內(nèi)酯 40例，ACEI/ARB 32例；因勞累病情加重11例，因呼吸道感染加重16例，因情緒激動(dòng)加重5例，無(wú)明顯誘因加重9例。對(duì)照組男21例，女20例，年齡38～84(65.80±11.17)歲；病程 0.5～16(7.43±3.45)年；NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)14例，Ⅲ級(jí)17例，Ⅳ級(jí)10例；合并癥：冠心病20例，瓣膜病 7例，高血壓28例，糖尿病15例，心房顫動(dòng)15例；吸煙26例；治療史：PCI 10例，CABG 2例，二尖瓣及主動(dòng)脈瓣換瓣治療2例，心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)治療3例；服用地高辛10例，β受體阻滯劑31例，螺內(nèi)酯 37例，ACEI/ARB 36例；因勞累病情加重8例，因呼吸道感染加重17例，因情緒激動(dòng)加重4例，無(wú)明顯誘因加重12例。2組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合“中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南(2018)”相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；NYHA心功能分級(jí)[6]Ⅱ～Ⅳ 級(jí)；符合“慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)”中有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎等重要器官功能衰竭者；合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重感染等疾??；治療依從性差者；對(duì)研究所用藥物過(guò)敏者。

1.3 治療方法 2組患者均給予心力衰竭常規(guī)綜合治療，包括服用β受體阻滯劑、利尿劑、螺內(nèi)酯、沙庫(kù)巴曲纈沙坦等。觀察組再加用芪藶強(qiáng)心膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))口服，1.2 g/次，3次/d。2組均治療3個(gè)月。

1.4 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.4.1 心肌標(biāo)志物檢測(cè)：治療前及治療3個(gè)月后清晨空腹抽取患者肘靜脈血5 ml，離心后取血清，采用德國(guó)羅氏公司生產(chǎn)的Cobas 701全自動(dòng)生化分析儀，以酶聯(lián)免疫法檢測(cè)N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、肌鈣蛋白T(cTnT)水平，試劑盒購(gòu)自德國(guó)羅氏公司。

1.4.2 心臟結(jié)構(gòu)/功能指標(biāo)檢測(cè)：治療前及治療3個(gè)月后以心臟彩色多普勒超聲(Philip公司生產(chǎn)，LOGIQE9型)檢測(cè)心臟結(jié)構(gòu)/功能指標(biāo)，患者取左側(cè)臥位，取胸骨旁左室長(zhǎng)軸，置探頭于心尖部四腔切面測(cè)量左房?jī)?nèi)徑(LAD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室后壁厚度(LVPWT)、二尖瓣舒張?jiān)缙谘魉俣确逯蹬c二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度峰值的比值(E/e’)，采用Simpson法計(jì)算LVEF值，每次測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期，取平均值。

1.4.3 運(yùn)動(dòng)耐量及生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：用6 min步行試驗(yàn)(6MWT)和堪薩斯心肌病變問(wèn)卷(KCCQ-OSS-15)評(píng)分進(jìn)行評(píng)定。6MWT<150 m表明重度心功能不全,150～425 m表明中度心功能不全,426～550 m表明輕度心功能不全;KCCQ-OSS-15共15個(gè)題目評(píng)估患者的生活質(zhì)量，采用5、6、7分制的Likert評(píng)分法，每個(gè)問(wèn)題從1分開(kāi)始評(píng)分，1分代表患者的情況最差；缺失值按中間分計(jì)算。每項(xiàng)評(píng)分后換算為百分制，共15項(xiàng)?？傮w的匯總評(píng)分是活動(dòng)限制、總體癥狀、生活質(zhì)量、社會(huì)限制各項(xiàng)評(píng)分的均值,分值高表明生活質(zhì)量高。

1.4.4 藥物不良反應(yīng)：記錄患者出現(xiàn)頭暈頭痛、癥狀性低血壓、高鉀血癥、心悸、腎損害等情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]根據(jù)患者臨床癥狀改善及心功能分級(jí)改善情況評(píng)估療效。顯效：治療后呼吸困難、乏力及心律異常癥狀消失，心功能分級(jí)提高2級(jí)；有效：臨床癥狀有所緩解，心功能分級(jí)提高1級(jí)但尚不足2級(jí)；無(wú)效：臨床癥狀及心功能均無(wú)改善甚至加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療效果比較 治療后，觀察組總有效率為87.80%，高于對(duì)照組的68.29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組非射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后心肌標(biāo)志物比較 治療前，2組血清NT-proBNP和cTnT比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療3個(gè)月后2組血清NT-proBNP和cTnT均顯著降低(P<0.01)，且觀察組降低較對(duì)照組更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組非射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭患者治療前后血清NT-proBNP、cTnT水平比較

2.3 2組治療前后心臟結(jié)構(gòu)/功能指標(biāo)比較 治療前，2組LAD、LVEDD、LVESD、E/e’、LVPWT、LVEF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后，2組LAD、LVEDD、LVESD、E/e’、LVPW顯著降低，LVEF顯著升高(P<0.01)，且觀察組降低/升高幅度較對(duì)照組更明顯(P<0.05或<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 2組非射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭患者治療前后心臟結(jié)構(gòu)/功能指標(biāo)比較

2.4 2組治療前后活動(dòng)耐力、生活質(zhì)量比較 治療前，2組6MWT和KCCQ-OSS-15評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組2項(xiàng)評(píng)分均升高，且觀察組升高較對(duì)照組更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 2組非射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭患者治療前后6MWT和KCCQ-OSS-15評(píng)分比較

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，2組患者均無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

non-HFrEF患者主要表現(xiàn)為心臟舒張功能不全，此類患者通常伴有高血壓、糖尿病，由于其代謝改變及壓力負(fù)荷增加導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)的改變(左心室肥厚、心肌細(xì)胞纖維化)，最終導(dǎo)致了左心室舒張功能障礙、左心房重構(gòu)，繼而發(fā)生右心室及右心房的重構(gòu)和功能障礙[9]。高血壓、糖尿病及心房顫動(dòng)可引起冠狀動(dòng)脈微血管炎性反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致微血管功能障礙和數(shù)量減少，并且降低了微血管密度和冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備[10]。臨床中發(fā)現(xiàn)HFmrEF 及HFpEF 患者轉(zhuǎn)化為HFrEF 患者的風(fēng)險(xiǎn)較高，尤其是已出現(xiàn)了心力衰竭的癥狀及體征，并且具有高心血管病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的患者[11]。因此給予有效的藥物治療干預(yù)心力衰竭的疾病進(jìn)程至關(guān)重要。研究認(rèn)為,心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是“神經(jīng)激素模式”,同時(shí)細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步補(bǔ)充,這也是目前臨床上對(duì)該病進(jìn)行藥物治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)[12-13]。臨床治療心力衰竭藥物種類繁多,其中沙庫(kù)巴曲纈沙坦是由腦啡肽酶抑制劑(NEPI)沙庫(kù)巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦組成的復(fù)方鈉鹽制劑,可發(fā)揮阻滯血管緊張素及抑制腦啡肽酶的雙重作用,其能夠直接作用于腦啡肽酶和腎素—血管緊張素這兩個(gè)系統(tǒng),協(xié)同合作,發(fā)揮排鈉利尿、擴(kuò)張血管，預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)作用,對(duì)non-HFrEF治療具有顯著效果[14],但心力衰竭5年病死率仍舊居高不下,因此,學(xué)者們一直不斷嘗試新的藥物或方法,以獲得最佳的治療效果,在此基礎(chǔ)上中西醫(yī)結(jié)合治療被日益重視并廣泛應(yīng)用。芪藶強(qiáng)心膠囊方中黃芪為君藥；人參、葶藶子、丹參為臣藥；玉樹(shù)、澤瀉、香加皮、玉陳皮、紅花為佐藥，藥方中人參強(qiáng)心補(bǔ)氣，丹參活血，黃芪益氣利水，紅花活血化瘀，澤瀉利水消腫，諸藥合用起到通絡(luò)化瘀、利水強(qiáng)心之功效[15]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，芪藶強(qiáng)心膠囊具有控制醛固酮水平，改善心室壁的厚度，防止心室重塑、改善心功能的作用[16]。超聲心動(dòng)圖是評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)和功能的首選方法，可提供各心腔容積、心室收縮和舒張功能、室壁厚度、瓣膜情況等信息，對(duì)患者心力衰竭程度及預(yù)后都有重要參考價(jià)值。心力衰竭時(shí)，超聲心動(dòng)圖可表現(xiàn)為L(zhǎng)VEF下降，LVEDD、LVESD升高。本研究中，2組患者經(jīng)治療3個(gè)月后，超聲心動(dòng)圖檢查指標(biāo)均有改善，LVEF升高，LVEDD、LVESD、LAD、LVPW、E/e’下降，表明2種治療方案均對(duì)改善心功能有較好效果，且觀察組加用芪藶強(qiáng)心膠囊后心臟結(jié)構(gòu)及功能較對(duì)照組明顯改善，觀察組總有效率較對(duì)照組顯著增高，提示應(yīng)用中西藥結(jié)合效果更佳。此結(jié)果與李崇耀等[5]的研究一致。

NT-proBNP由心室肌細(xì)胞分泌,在心肌細(xì)胞受損時(shí)其水平顯著升高,具有半衰期長(zhǎng)、穩(wěn)定、敏感的特點(diǎn)，其水平同心功能不全程度及預(yù)后均密切相關(guān)[17-18]。cTnT是一種心肌肌源纖維蛋白原，其水平升高，則預(yù)示患者心臟收縮力下降、心肌梗死及缺血缺氧程度加重[19]。相關(guān)研究指出，cTnT與患者HF的嚴(yán)重程度密切關(guān)系，因此在該疾病早期診斷中具有重要價(jià)值[20]。故NT-proBNP和cTnT可以作為評(píng)估心力衰竭病情及嚴(yán)重程度的指標(biāo)[21-22]。本結(jié)果顯示,觀察組治療后NT-proBNP、cTnT水平較對(duì)照組顯著降低,與張力儼[23]的研究結(jié)果相符,提示芪藶強(qiáng)心膠囊與常規(guī)西藥聯(lián)合治療，可通過(guò)擴(kuò)張血管、增加心肌收縮力等途徑，改善患者心功能，并可抑制心肌細(xì)胞損傷，起到保護(hù)心肌的目的，從而進(jìn)一步提高治療效果。

6MWT 是一種簡(jiǎn)單、安全、方便的運(yùn)動(dòng)試驗(yàn),可較好地反映受試者的運(yùn)動(dòng)耐力、心力衰竭嚴(yán)重程度,比較心力衰竭患者治療前后癥狀的改善情況[24]。KCCQ量表一共包括15個(gè)題目，主要是了解心力衰竭患者目前的活動(dòng)耐量和生活質(zhì)量[25]，從而觀察心力衰竭患者通過(guò)抗心衰治療后臨床療效。本結(jié)果說(shuō)明，芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉能更好地改善non-HFrEF患者的心功能、運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量，臨床療效顯著。與徐建方[26]研究的結(jié)論類似，且本研究未發(fā)現(xiàn)2組患者有明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，芪藶強(qiáng)心膠囊應(yīng)用于non-HFrEF輔助治療中臨床效果顯著，可有效改善患者心功能及心室重構(gòu)，改善血清心肌損傷標(biāo)志物水平，提高患者活動(dòng)耐量及生活質(zhì)量，且安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

格日勒：設(shè)計(jì)課題，研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫(xiě)；吳云：提出研究思路，修改論文，論文審核；郭欣君：設(shè)計(jì)論文框架、實(shí)施研究過(guò)程；安勁松：分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，論文撰寫(xiě)；滕菲、彭黎：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理