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    IL-1基因多態(tài)性與MS患者遺傳易感性關(guān)系的meta分析*

    2021-07-12 12:18:54張明亮劉方洲李偉霞王曉艷張書琦賈文匯唐進(jìn)法
    重慶醫(yī)學(xué) 2021年12期
    關(guān)鍵詞:樣本量等位基因多態(tài)性

    張明亮,劉方洲,李偉霞,張 輝,王曉艷,張書琦,王 炎,賈文匯,牛 璐,唐進(jìn)法,△

    (1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥臨床評(píng)價(jià)技術(shù)河南省工程實(shí)驗(yàn)室,鄭州 450000;2.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,成都610000;3.河南省中醫(yī)藥研究院,鄭州 450000;4.河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,鄭州 450000)

    多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis,MS)是一種病因不明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)自身免疫性神經(jīng)退行性疾病,病理表現(xiàn)為腦與脊髓白質(zhì)區(qū)域炎性脫髓鞘,臨床主要表現(xiàn)為視神經(jīng)炎、球后視神經(jīng)炎、眼肌麻痹、肢體癱瘓、錐體束征、精神癥狀及共濟(jì)失調(diào)等癥狀[1]。當(dāng)前普遍認(rèn)為MS與遺傳因素、環(huán)境因素,如病毒感染、吸煙、地理位置等有一定關(guān)系[2-4]。白細(xì)胞介素1(interleukin-1,IL-1)是一種由白細(xì)胞分泌的可誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生炎性免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子,主要包含IL-1ra、IL-1α、IL-1β,在許多免疫炎性疾病中扮演重要角色,如MS[5]。國(guó)內(nèi)外對(duì)IL-1ra(VNTR)、IL-1α(-889)、IL-1β(-511)與IL-1β(+3953)等位點(diǎn)基因多態(tài)性與MS的遺傳易感性進(jìn)行了大量研究,但多為單中心研究,樣本量偏小且存在結(jié)果不一致現(xiàn)象。因此,本研究通過對(duì)當(dāng)前國(guó)內(nèi)外有關(guān)MS與IL-1基因多態(tài)性的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià),以彌補(bǔ)單個(gè)研究的不足,為更好地評(píng)價(jià)二者的關(guān)系提供重要的臨床循證依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 文獻(xiàn)檢索

    “Interleukin-1”“IL-1”“IL-1ra”“IL-1α”“IL-1β”“multiple sclerosis”“gene”“polymorphisms” 等英文關(guān)鍵詞在Pubmed、Elseiver、Ovid數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索, “白介素-1”“多發(fā)性硬化”“基因”及“多態(tài)性”等中文關(guān)鍵詞在中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索,截至?xí)r間為2019年8月。同時(shí)采用手工檢索與文獻(xiàn)溯源的方法確保查全,所查文獻(xiàn)資料包含期刊、會(huì)議論文與碩博論文。通過以上途徑收集有關(guān)IL-1基因多態(tài)性與MS關(guān)系的所有病例對(duì)照研究。

    1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    納入標(biāo)準(zhǔn):(1)文獻(xiàn)類型為有關(guān)MS與IL-1基因多態(tài)性的病例對(duì)照研究;(2)有提供病例組與對(duì)照組中IL-1各位點(diǎn)基因型的研究例數(shù)。對(duì)于多個(gè)重復(fù)報(bào)道的研究,將納入其中最近發(fā)表的或提供大樣本量的研究。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重復(fù)研究;(2)對(duì)照組不符合HWE遺傳平衡;(3)數(shù)據(jù)描述或樣本資料描述不清,統(tǒng)計(jì)方法不當(dāng);(4)對(duì)照組缺失;(5)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究;(6)摘要、綜述等。

    1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

    由兩位研究者分別獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選與資料提取,存在分歧時(shí)通過商議解決。獨(dú)立提取文獻(xiàn)資料主要包括:第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象國(guó)籍、各基因型的位點(diǎn)與例數(shù)等。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    采用STATA12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。對(duì)納入研究的對(duì)照組基因型分布進(jìn)行HWE平衡檢驗(yàn);應(yīng)用漏斗圖分析納入的文獻(xiàn)是否存在明顯的發(fā)表偏倚;計(jì)算各研究的IL-1基因的比值比(odds ratio,OR)值及其95%置信區(qū)間(confidence intervals,CI);以Q檢驗(yàn)對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),若無(wú)異質(zhì)性,則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并,若存在顯著異質(zhì)性,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并[6]。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

    共檢出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)23篇[7-29],其中英文21篇,中文2篇。MS組3 531例,對(duì)照組3 850例,見表1。

    表1 納入薈萃分析文獻(xiàn)的基本情況

    續(xù)表1 納入薈萃分析文獻(xiàn)的基本情況

    2.2 meta分析結(jié)果

    在LLvs.22模型中,IL-1ra(VNTR)基因位點(diǎn)LL為MS的保護(hù)型基因(OR=0.819,95%CI:0.683~0.982,P=0.031),而IL-1β(+3953)、IL-1α(-889)、IL-1β(-511)未見顯著性關(guān)聯(lián)(P>0.05),見表2。

    表2 基因多態(tài)性與MS發(fā)病的關(guān)聯(lián)性分析

    續(xù)表2 基因多態(tài)性與MS發(fā)病的關(guān)聯(lián)性分析

    2.3 亞組分析結(jié)果

    將人群按種族分為“歐洲人”與“亞洲人”,發(fā)現(xiàn)在IL-1ra(VNTR)LLvs.22模型中攜帶LL基因型是歐洲MS患者的保護(hù)性基因型(OR=0.773,95%CI:0.612~0.977,P=0.031);在IL-1α(-889)Cvs.T、CCvs.TT模型中攜帶C等位基因或CC基因型均是亞洲MS患者的風(fēng)險(xiǎn)性因素(OR=1.453,95%CI:1.204~1.755,P<0.001;OR=1.509,95%CI:1.026~2.220,P=0.037);在IL-1β(+3953)Cvs.T、CCvs.CT、CCvs.CT+TT與CC+TTvs.CT模型中攜帶C等位基因或CC基因型均是亞洲MS患者的保護(hù)性因素(OR=0.591,95%CI:0.459~0.762,P<0.001;OR=0.435,95%CI:0.283~0.670,P<0.001;OR=0.489,95%CI:0.346~0.692,P<0.001;OR=0.529,95%CI:0.351~0.797,P=0.002)。將人群按所在緯度分為“≤50°N”與“>50°N”,發(fā)現(xiàn)在IL-1α(-889)Cvs.T、CCvs.TT、CTvs.TT與CC+CTvs.TT模型中攜帶C等位基因、CC或CT基因型均是位于“>50°N”MS患者的保護(hù)性因素(OR=0.815,95%CI:0.695~0.957,P=0.012;OR=0.592,95%CI:0.405~0.866,P=0.007;OR=0.682,95%CI:0.470~0.990,P=0.044;OR=0.641,95%CI:0.448~0.918,P=0.015),見表3。

    表3 種族與緯度對(duì)MS發(fā)病的影響

    續(xù)表3 種族與緯度對(duì)MS發(fā)病的影響

    2.4 發(fā)表偏倚評(píng)估

    IL-1ra(VNTR)、IL-1β(+3953)、IL-1α(-889)、IL-1β(-511)中各等位基因與基因型的Egger′s分析顯示,漏斗圖對(duì)稱性均較好(P>0.05),不存在發(fā)表偏倚。

    3 討 論

    近年來(lái)臨床流行病學(xué)研究表明,MS的發(fā)病率及臨床表型在不同種族和地域之間存在明顯差異[30],研究MS致病基因多態(tài)性在不同人群分布特點(diǎn)對(duì)臨床治療前的診斷變得尤為重要。MS作為一種由CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎性免疫反應(yīng)性疾病,在發(fā)病過程中離不開炎性細(xì)胞因子IL-1參與的免疫激活作用[31]。MS患者體內(nèi)免疫被激活后,可促進(jìn)炎性因子的大量釋放累積導(dǎo)致炎性反應(yīng),最終導(dǎo)致CNS髓鞘脫失、神經(jīng)元變性。因此,影響IL-1功能的因素,如基因多態(tài)性,可能與MS的發(fā)病密切相關(guān)。

    IL-1基因位于染色體2q13-14,包括兩種激動(dòng)劑蛋白(IL-1α和IL-1β)和一種拮抗蛋白(IL-1ra),本文納入的是IL-1α在-889(rs1800587)與+4845(rs17561)兩個(gè)位點(diǎn),IL-1β在-511(rs16944)與+3953(rs1143634)的兩個(gè)位點(diǎn),以及IL-1ra(VNTR)位點(diǎn)。國(guó)外關(guān)于IL-1基因多態(tài)性與MS關(guān)系的研究結(jié)果不盡一致,土耳其的一項(xiàng)研究提示IL-1β(-511)T等位基因及TT基因型是MS的風(fēng)險(xiǎn)因素[27],而伊朗的一項(xiàng)研究提示IL-1β(-511)基因多態(tài)性與MS無(wú)關(guān)。本研究按照meta分析的要求[28],全面檢索并收集已發(fā)表的IL-1基因多態(tài)性文獻(xiàn)進(jìn)行整合分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在IL-1ra(VNTR)基因位點(diǎn)中攜帶LL基因型患MS的風(fēng)險(xiǎn)更低,IL-1β(+3953)、IL-1α(-889)、IL-1β(-511)未見與MS有顯著關(guān)聯(lián)。然而,按種族與緯度進(jìn)行亞組分析后,發(fā)現(xiàn)IL-1α(-889)C等位基因是亞洲MS患者的風(fēng)險(xiǎn)性因素,而IL-1β(+3953)C等位基因則是亞洲MS患者的保護(hù)性因素,且處于“>50°N”的攜帶IL-1α(-889)C等位基因的人群患MS概率更低,提示種族與地域分布對(duì)MS發(fā)病有一定影響。

    由于本研究為二次研究,存在一定的局限性:(1)納入的23項(xiàng)研究中有研究樣本量較小,且按“種族”與“緯度”分組后,納入分析的關(guān)于“亞洲人”的文獻(xiàn)只有2篇,“>50°N”的報(bào)道只有3篇,結(jié)果存在一定的局限性;(3)由于人們對(duì)陽(yáng)性結(jié)果的認(rèn)可與陰性結(jié)果的忽視,有些陰性結(jié)果未被報(bào)道,致使IL-1突變基因型與MS遺傳易感的風(fēng)險(xiǎn)性被夸大;(4)本研究?jī)H檢索了中文與英文數(shù)據(jù)庫(kù),且檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)較少,可能存在語(yǔ)種偏倚與數(shù)據(jù)庫(kù)偏倚。

    本研究通過meta分析,對(duì)多個(gè)同類研究結(jié)果進(jìn)行合并匯總,增大了樣本量,提高了檢驗(yàn)效能,使得到的結(jié)果更接近真實(shí)情況。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在IL-1ra(VNTR)基因位點(diǎn)中攜帶LL基因型患MS的風(fēng)險(xiǎn)更低,是MS的保護(hù)型基因,具有一定的臨床參考價(jià)值,臨床醫(yī)生可以依據(jù)IL-1與MS的遺傳易感性進(jìn)行基因檢測(cè),為臨床確診MS提供一定的參考價(jià)值,但仍需更大樣本量的研究加以驗(yàn)證。

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