地高辛注射液聯(lián)合米力農(nóng)注射液治療膿毒癥心功能障礙的臨床觀察

王靜 辛紹斌 孫強(qiáng) 馬旺 齊勇 王永明 申翔 喬佑杰

膿毒癥3.0定義是指因機(jī)體對感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙［1］。近年來全世界膿毒癥患者的數(shù)量每年增加1900萬，死亡率超過1/4［2］。心臟是膿毒癥最常受累的器官之一，約50%的膿毒癥患者表現(xiàn)出心功能障礙的癥狀［3］。膿毒癥心功能障礙是膿毒癥引起的心肌固有收縮和（或）舒張功能異常，表現(xiàn)為心室擴(kuò)張，心肌順應(yīng)性減低，對藥物反應(yīng)下降等［4］。積極尋找治療膿毒癥心功能障礙的有效方案為改善膿毒癥預(yù)后至關(guān)重要。本研究探討地高辛注射液聯(lián)合米力農(nóng)注射液治療膿毒癥心功能障礙的臨床效果，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合Sepsis?3 膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］；②美國紐約心臟病學(xué)會（NYHA）分級Ⅲ-Ⅵ級；③超聲心動圖示左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<50%。④自愿參加并簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性心律失常；②急性心肌梗死、肥厚型心肌病、風(fēng)濕性心瓣膜病、重度瓣膜關(guān)閉不全或主動脈狹窄；③合并自身免疫性疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能異常；④對研究藥物有使用禁忌癥。2020 年1 月至2020 年12 月天津市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的研究對象共53例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組30 例和觀察組23 例。對照組中男17 例，女13 例；平均年齡（75.3±8.0）歲；重癥肺炎25 例，泌尿系和腹腔感染各2 例，皮膚軟組織感染1 例；冠心病19 例，肺源性心臟病6 例，高血壓性心臟病5 例；心功能Ⅲ級12 例，Ⅳ級18 例。觀察組中男15 例，女8 例；平均年齡（79.0±9.1）歲；重癥肺炎15 例，泌尿系和腹腔感染各3 例，皮膚軟組織感染2 例；冠心病14例，肺源性心臟病5例，高血壓性心臟病4例；心功能Ⅲ級7例，Ⅳ級16例。兩組一般資料比較無明顯差異（P均>0.05），資料具有可比性。

1.2 方法兩組均給予抗感染、保護(hù)臟器功能、營養(yǎng)支持、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等治療。（1）對照組：米力農(nóng)注射液（魯南貝特制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字：H10970051；規(guī)格：5 ml：5 mg）負(fù)荷劑量50 μg·kg?1靜脈注射（>10 min），繼以0.375 μg·kg?1·min?1，靜脈維持7 日。（2）觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上加用地高辛注射液（西南藥業(yè)股份有限公司；國藥準(zhǔn)字：H50020207；規(guī)格：2 ml：0.5 mg）0.25 mg-0.5 mg，稀釋后緩慢靜脈注射，隔日給藥（即第1、3、5 日），共用藥三次［5］。

1.3 觀察指標(biāo)治療前及治療1 周后下列指標(biāo)。（1）臨床表現(xiàn)：①癥狀體征評分，具有肺部啰音、肝腫大、頸靜脈怒張、水腫、乏力，各計1分［6］。②SOFA 評分。③心率及24 h 尿量。（2）輔助檢查：①血液：血漿B 型腦鈉肽（BNP）、肌鈣蛋白I（cTnI）、血?dú)夥治觥⒔碘}素原（PCT）等。②超聲心動圖：左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。（3）有效率：①顯效：胸悶、呼吸困難、心悸等明顯緩解，心功能恢復(fù)至I 級或升高程度≥2 級；②有效：上述臨床癥狀部分緩解，心功能升高程度≥2 級，但未至Ⅰ級；③無效：上述臨床癥狀、心功能等級改善不明顯。以顯效+有效計算總有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，采用卡方檢驗(yàn)；以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后全身癥狀及SOFA 評分、血?dú)夥治黾癙CT 比較見表1。

表1 兩組治療前后全身癥狀及SOFA 評分、血?dú)夥治黾癙CT 比較（±s）

表1 兩組治療前后全身癥狀及SOFA 評分、血?dú)夥治黾癙CT 比較（±s）

注：與同組治療前比較：*P<0.05；與對照組治療后比較：#P<0.05。

組別對照組治療前對照組治療后觀察組治療前觀察組治療后例數(shù)（例）30 30 23 23全身癥狀評分（分）3.50±1.04 1.93±0.74*3.43±0.95 1.52±0.59*#SOFA 評分（分）4.47±1.38 3.30±1.06*4.65±1.27 2.74±0.81*#PaO2（mmHg）59.40±4.72 70.40±5.24*60.22±5.30 73.74±5.63*#PaCO2（mmHg）52.50±11.78 45.93±6.89*51.35±10.56 45.09±5.67*LAC（mmol/L）2.99±0.91 2.07±0.53*2.86±0.65 1.77±0.29*#PCT（ng/ml）3.10±1.09 1.20±0.57*3.31±1.14 1.51±0.68*

2.2 兩組治療前后心率、24 h 尿量、BNP、cTnI 及LVEF 比較見表2。

表2 兩組治療前后心率、24 h 尿量、BNP、cTnI、LVEF 比較（±s）

表2 兩組治療前后心率、24 h 尿量、BNP、cTnI、LVEF 比較（±s）

注：與同組治療前比較：*P<0.05；與對照組治療后比較：#P<0.05。

組別對照組治療前對照組治療后觀察組治療前觀察組治療后例數(shù)（例）30 30 23 23心率（次/min）103.13±9.75 93.50±11.44*101.09±7.74 86.04±7.57*#24 h 尿量（ml）1249.33±514.41 1723.80±592.28*1217.39±485.15 2089.30±571.28*#BNP（pg/ml）1245.81±592.39 706.66±321.51*1392.66±688.16 500.95±202.17*#cTnI（ng/ml）1.04±0.44 0.69±0.21*1.10±0.30 0.54±0.24*#LVEF（%）38.77±4.17 49.30±5.00*38.78±4.58 52.39±4.94*#

2.3 兩組治療效果比較見表3。

表3 兩組治療效果比較［例（%）］

3 討 論

3.1 膿毒癥心功能障礙的判斷與治療目前，沒有針對膿毒癥心功能障礙的推薦指南或治療策略。鈉尿肽（NP）是反映心肌容量負(fù)荷最經(jīng)典的標(biāo)志物，反映室壁壓力變化情況。心衰時，心臟容積擴(kuò)大或承擔(dān)的壓力負(fù)荷增加，心肌被拉伸，NPs分泌增加［7］。其中BNP 由心室肌細(xì)胞分泌后即入血，是急性心功能障礙最重要的生物標(biāo)志物，BNP>400 pg/ml 應(yīng)考慮心衰的診斷［8］。血清BNP 水平與LVEF 呈負(fù)相關(guān)［9］。心功能障礙患者中，肌鈣蛋白T（TnT）和TnI 也會升高，提示心功能障礙會造成心肌細(xì)胞損傷。膿毒癥出現(xiàn)心功能障礙時BNP、TnI同樣會出現(xiàn)升高［10］。膿毒癥心功能障礙的處理原則是：有效去除病因，治療原發(fā)病，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，保證心肌氧供需平衡及其他對癥治療。膿毒癥心功能障礙患者雖然在初期可能受益于液體復(fù)蘇，但更易發(fā)生液體超負(fù)荷，由于肺微血管通透性增加和心功能不全而導(dǎo)致肺水腫，此時需要正性肌力藥物支持［11］。膿毒癥心功能障礙患者往往心室擴(kuò)張，心肌順應(yīng)性降低，對藥物敏感性下降［4］治療難度大，需要聯(lián)合用藥。本研究將BNP、TnI 作為標(biāo)記物，聯(lián)合超聲心動圖指標(biāo)、血?dú)夥治?、臨床癥狀等指標(biāo)作為治療前后評估心功能的指標(biāo)。

3.2 地高辛藥理作用機(jī)制地高辛是Na+?K+?ATP酶抑制劑，通過抑制心肌細(xì)胞膜Na+?K+?ATP 酶，阻斷心肌細(xì)胞的Na+外流，使細(xì)胞內(nèi)Na+濃度升高，進(jìn)而促進(jìn)Na+與Ca2+交換，增加心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，當(dāng)去極化脈沖到達(dá)心肌細(xì)胞時，會釋放更多的鈣離子，從而在興奮?收縮耦合過程中產(chǎn)生更強(qiáng)烈的收縮，達(dá)到正性肌力的作用；抑制腎臟的Na+?K+?ATP酶，減少腎素分泌，降低醛固酮的活性，改善血流動力學(xué)［5，12］。在增加心肌收縮力的同時，不增加心肌耗氧量。另外，治療濃度的地高辛可抑制交感神經(jīng)活性，增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性和頸動脈竇、主動脈弓及心內(nèi)壓力感受器的敏感性，降低竇房結(jié)自律性、減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度，且細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的增加延長了心臟動作電位的Ⅳ期和0期，減慢心率。

3.3 米力農(nóng)藥理作用機(jī)制米力農(nóng)是雙吡啶類化合物，為磷酸二酯酶?Ⅲ抑制劑，通過抑制磷酸二酯酶，使作為細(xì)胞內(nèi)第二信使的環(huán)腺苷酸（cAMP）增加，促進(jìn)肌漿蛋白磷酸激酶磷酸化，導(dǎo)致更多的Ca2+流入細(xì)胞。細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增加刺激心肌收縮［13］。同時，使外周血管平滑肌肌漿網(wǎng)內(nèi)的鈣減少，直接擴(kuò)張小動脈、小靜脈，減輕心臟前后負(fù)荷，降低心肌耗氧［14］。

3.4 地高辛聯(lián)合米力農(nóng)的臨床療效本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合使用的觀察組無論是全身癥狀及SOFA 評分、PaO2及LAC、心率、24 h 尿量、BNP、cTnI及LVEF，還是總有效率，均明顯優(yōu)于僅使用米力農(nóng)的對照組，P均<0.05，提示地高辛和米力農(nóng)治療膿毒癥心功能障礙具有協(xié)同作用，臨床效果確切。既往使用的地高辛口服制劑的起效慢，生物利用度會受消化、吸收等因素影響，利用率不易掌握，且安全用藥范圍較窄，易出現(xiàn)藥物過量，影響了它的臨床使用頻度。臨床靜脈常用的洋地黃類藥物如去乙酰毛花甙、毒毛花甙K 等進(jìn)入體內(nèi)均要經(jīng)過一系列的轉(zhuǎn)化，成為地高辛后才能發(fā)揮作用，不容易把控給藥劑量與最終起效劑量之間差別。而地高辛注射液則將藥物的起效成份直接靜脈注射，既保證了藥物快速發(fā)揮作用，又便于把控藥物劑量，起到良好的治療效果。

綜上所述，地高辛注射液聯(lián)合米力農(nóng)注射液治療膿毒癥心功能障礙較單用米力農(nóng)的療效顯著。但由于本研究樣本數(shù)量有限，未監(jiān)測血地高辛濃度，確切的療效有待多中心大樣本進(jìn)一步研究證實(shí)。