胸腺瘤伴重癥肌無力外科治療的研究進(jìn)展

徐欣瑤, 趙琦睿, 管 靚, 張繼朋, 賈澄輝, 周勇安, 盧 強(qiáng)

胸腺位于胸骨或胸骨上部的后面、心臟上方,作為重要的免疫器官,可為淋巴系統(tǒng)提供T淋巴細(xì)胞,參與機(jī)體的體液免疫和細(xì)胞免疫,還參與人體的防御機(jī)制,對各種病原體、腫瘤、抗原和組織損傷進(jìn)行監(jiān)視[1]。胸腺瘤是一種惡性程度較低的腫瘤,具有侵襲性,由于腫瘤亞型多樣且缺乏獨(dú)特的形態(tài)學(xué)和免疫學(xué)特征,因此對其研究進(jìn)展較為緩慢,但隨著影像診斷、手術(shù)方法、全身治療和放射治療技術(shù)的發(fā)展,胸腺瘤發(fā)病的分子機(jī)制和臨床研究都取得了一定的進(jìn)步[2]。胸腺瘤可發(fā)生在任何年齡段,發(fā)病高峰在55～65歲之間,沒有明顯的性別偏好[3],常伴發(fā)各種副腫瘤綜合征,其中最常見的是重癥肌無力(myasthenia gravis,MG),這是一種與胸腺異常相關(guān)的自身免疫性疾病[4]。研究發(fā)現(xiàn)近50%的胸腺瘤患者發(fā)展為MG,10%～20%的MG患者會發(fā)生胸腺瘤[5]。在大多數(shù)胸腺瘤伴MG患者的外周血中可檢測到乙酰膽堿受體抗體,而該抗體被發(fā)現(xiàn)與肌肉疲勞及無力有關(guān)[6]。目前,胸腺瘤伴MG的首選治療方法是胸腺擴(kuò)大切除術(shù)。本文將對胸腺瘤伴MG外科手術(shù)治療的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 胸腺瘤伴MG的術(shù)前檢查和臨床診斷

1.1胸腺瘤伴MG的術(shù)前檢查 影像在胸腺瘤伴MG患者的初始診斷和分期中是不可或缺的,既可以評估局部侵襲性疾病和是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,又可以適當(dāng)?shù)貙颊哌M(jìn)行分層管理并確定預(yù)后。在影像學(xué)研究中,胸腺的外觀有較大的差異,包括大小、形狀、在計算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)上的衰減和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)上的信號特征。由于腫瘤在影像學(xué)中表現(xiàn)的多樣性,因此區(qū)分正常胸腺和病變胸腺有一定的困難[7]。大多數(shù)胸腺瘤患者雖然存在胸腺病變但無癥狀,如果出現(xiàn)了癥狀,可能是因?yàn)槟[瘤局部侵襲或者腫瘤壓迫鄰近結(jié)構(gòu),還可能是壓迫中央呼吸道而導(dǎo)致呼吸道反復(fù)感染。CT是評估胸腺瘤的首選方式[8],胸腺瘤在CT上表現(xiàn)為平滑或小葉狀腫塊,累及胸腺單葉,雙側(cè)累及較少發(fā)生[9]。大多數(shù)胸腺瘤表現(xiàn)為均勻的對比強(qiáng)化。然而,大約1/3的胸腺瘤由于出血、壞死或囊性改變而更加不均勻,可能出現(xiàn)點(diǎn)狀、線狀、囊狀或粗糙的瘤內(nèi)鈣化等現(xiàn)象。MRI上胸腺瘤表現(xiàn)為血管前腫塊,在T1加權(quán)像上表現(xiàn)為低至中等信號強(qiáng)度,在T2加權(quán)像上表現(xiàn)為高信號強(qiáng)度,囊性改變或壞死區(qū)域表現(xiàn)為T1信號強(qiáng)度降低,T2信號強(qiáng)度升高。與CT相比,MRI在鈣化區(qū)域的檢測有限;MRI在識別結(jié)節(jié)、增厚的間隔或增厚的囊性胸腺瘤中優(yōu)于CT[10]。MRI和螺旋CT的多平面能力可以更好地評估腫瘤對鄰近結(jié)構(gòu)的侵犯[11]。正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)在胸腺瘤的評估中作用比較復(fù)雜,適合評價侵襲性腫瘤和指導(dǎo)胸腺瘤臨床分期,比如淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的識別。經(jīng)影像學(xué)檢查診斷發(fā)現(xiàn)胸腺瘤體積較小且沒有局部浸潤,一般不需要組織學(xué)診斷,將腫瘤直接切除即可,如果存在局部浸潤的大腫瘤就需要與胸腺癌相鑒別。MG的診斷可通過檢測血清抗體,還可以通過肌電圖檢查或根據(jù)對膽堿酯酶抑制劑的臨床反應(yīng)來證實(shí)。術(shù)前胸腺瘤存在血清抗體的患者,術(shù)后要多次檢查,因?yàn)檫@些患者發(fā)生胸腺切除術(shù)后MG的風(fēng)險較高,為1%～3%。

1.2胸腺瘤伴MG的臨床診斷與分期 胸腺瘤可能是無癥狀的,并且多出于偶然原因發(fā)現(xiàn),約40%的患者有局部癥狀,包括胸痛、咳嗽和氣道壓迫或MG的神經(jīng)肌肉效應(yīng)引起的呼吸急促。快速生長腫瘤的上腔靜脈綜合征和體重減輕的現(xiàn)象比較少見。胸腺瘤通常位于前縱隔,但也可能出現(xiàn)在胸部從頸部到橫膈膜的任何地方。它們往往生長緩慢,診斷時大小通常在5～10 cm,可能伴有結(jié)締組織疾病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[12]。在術(shù)前,采用世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)病理分型和Masaoka分期系統(tǒng),可以更好地對胸腺瘤患者的治療和預(yù)后進(jìn)行判斷。一般來說,WHO對胸腺瘤病理分型是基于組織中上皮細(xì)胞的形態(tài)和T淋巴細(xì)胞的數(shù)量,常見的分型有A、AB、B1、B2、B3、C等,MG常與B型胸腺瘤相關(guān)。Masaoka分期系統(tǒng)包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ期和Ⅱ期腫瘤可直接接受初次手術(shù),而術(shù)前化療增加了Ⅲ期和Ⅳ期腫瘤完全切除的機(jī)會。李金燕[13]探究胸腺瘤病理分型和臨床分型與MG之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)胸腺瘤伴MG更容易在病理類型為AB、B型的胸腺瘤中發(fā)生。胸腺瘤伴MG與Masaoka分期密切相關(guān),更容易出現(xiàn)在臨床分期Ⅰ、Ⅱ期中,并且胸腺瘤伴MG的術(shù)后肌無力現(xiàn)象與腫瘤Masaoka分期相關(guān)性較高;還發(fā)現(xiàn)胸腺瘤病理分期與臨床分期之間的關(guān)系——病理類型為A、AB、B1型患者的Masaoka臨床分期多為Ⅰ、Ⅱ期;B2型胸腺瘤以Ⅱ、Ⅲ期為主;B3型胸腺瘤以Ⅲ、Ⅳ期為主,具有一定的惡性腫瘤行為。沈展和吳濤[14]探討了WHO病理分型與胸腺瘤中MG的發(fā)生率,結(jié)果表明B2型的發(fā)生率較高。傳統(tǒng)上,胸腺瘤被認(rèn)為是一種惡性程度較低的腫瘤,它的生物學(xué)行為可以從惰性生長到高度侵襲性和轉(zhuǎn)移性。Masaoka分期和WHO病理分型已被證實(shí)是胸腺瘤預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。WHO病理亞型B3、C或Masaoka Ⅲ、Ⅳ期患者的臨床病程具有侵襲性,預(yù)后較差,因此需要多模式治療,如輔助治療和新輔助治療。也有研究指出胸腺瘤的WHO病理分型和Masaoka分期與胸腺切除術(shù)后MG結(jié)局無關(guān)[15]。因此對患者進(jìn)行Masaoka分期和WHO病理分型的聯(lián)合評價可以準(zhǔn)確地評估臨床和預(yù)后[16]。

2 胸腺瘤伴MG外科治療的手術(shù)選擇

2.1外科手術(shù)類型和手術(shù)范圍 早期胸腺瘤伴MG的治療方式仍然以手術(shù)切除為主,而晚期一般采取化療和放療。在治療胸腺瘤伴MG時,胸腺切除術(shù)的治療效果可能是由于消除了乙酰膽堿受體抗體的主要產(chǎn)生位點(diǎn)。開胸手術(shù)具有良好的手術(shù)視野,可以清晰暴露腫瘤及其周圍組織,但是創(chuàng)傷較大,術(shù)后瘢痕遺留明顯,最重要的是患者恢復(fù)慢、并發(fā)癥發(fā)生率高。隨著科技的發(fā)展,目前胸腺瘤伴MG常見的微創(chuàng)手術(shù)有機(jī)器人輔助胸腺切除術(shù)(robot-assisted thoracic surgery,RATS)和視頻輔助胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracoscopic surgery,VATS)。自2001年Yoshino等[17]采用機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)用于切除前縱隔腫瘤以來,發(fā)現(xiàn)其特別適合于切除位于狹窄空間和重要神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)所在區(qū)域的腫瘤。機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)是提供了10倍放大和3D圖像效果,還具有靈活的操作臂,可在7個維度上移動。尤其是人手震顫過濾可以安全地解剖脆弱的結(jié)構(gòu)[18]。Romano等[19]將機(jī)器人胸腺切除術(shù)應(yīng)用到了胸腺瘤伴MG中,分析了53例胸腺瘤患者,其中34例伴MG,結(jié)果表明機(jī)器人手術(shù)治療胸腺瘤伴MG患者可有效改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后。但是,機(jī)器人胸腺切除術(shù)也并非是完美的,最主要的缺點(diǎn)是缺乏觸覺反饋、手術(shù)成本較高[20],術(shù)中患者也可能會發(fā)生心臟驟停、主動脈或上腔靜脈破裂。VATS胸腺切除術(shù)于1992年被引入,作為伴MG的胸腺瘤患者需要做胸骨正中切開胸腺切除術(shù)的微創(chuàng)替代方法[21]。VATS是利用現(xiàn)代電視攝像技術(shù)和高科技手術(shù)器械裝備完成胸內(nèi)復(fù)雜手術(shù)的微創(chuàng)胸外科新技術(shù),可以最大限度地減少胸壁創(chuàng)傷,切除可能異位在前縱隔和頸部脂肪的所有胸腺組織。VATS的其他優(yōu)點(diǎn)還包括術(shù)中出血量少、輸血需求少、胸腔引流管拔管早、炎癥細(xì)胞因子反應(yīng)降低、住院時間短、美容效果好[22];與胸骨正中切開相比,降低了呼吸和心臟相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險[23-24]。VATS還可以通過減少組織損傷、術(shù)后疼痛和感染風(fēng)險來降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[25-26]。選擇胸腔鏡外科手術(shù)時應(yīng)注意腫瘤的大小,Girard等[27]認(rèn)為VATS不適用于體積較大的腫瘤;Youssef等[28]認(rèn)為VATS胸腺切除術(shù)適用于直徑<3 cm的腫瘤;Eren等[29]也發(fā)現(xiàn)適合VATS的腫瘤大小在2.5 cm左右。

2.2手術(shù)入路和范圍 經(jīng)典的胸腺瘤手術(shù)徑路是經(jīng)胸骨正中切開行全胸腺切除術(shù),目前常用的VATS手術(shù)入路可分為單側(cè)胸腔、雙側(cè)胸腔、劍突下三種,手術(shù)入路的選擇也影響患者術(shù)后恢復(fù)。胸骨正中切開等開放通路有良好的手術(shù)視野,但術(shù)后并發(fā)癥增加,如胸骨不穩(wěn)定、切口愈合困難、傷口感染等。右側(cè)胸腔入路的優(yōu)勢在于具有右側(cè)胸腔空間較大、不受心包的阻擋、視野清晰等優(yōu)點(diǎn),但左膈神經(jīng)的可視化不足,尤其是對于一些肥胖癥患者。左側(cè)胸腔入路的優(yōu)勢在于具有可將主動脈窗和左膈神經(jīng)暴露在手術(shù)視野下的優(yōu)點(diǎn),并且可以避開上腔靜脈,具有減小損傷血管的可能性[30]。左側(cè)入路的手術(shù)效果與右側(cè)入路相似,雙側(cè)入路的手術(shù)時間較單側(cè)入路長。近年來,劍突下入路由于其特殊的優(yōu)點(diǎn),已經(jīng)被國內(nèi)大部分專家采納。盧強(qiáng)等[31-32]證實(shí)劍突下入路是一種創(chuàng)傷性較小的手術(shù),使用劍突肋緣下“三孔式”胸腺切除術(shù)應(yīng)用于MG治療具有一定的安全性和有效性,手術(shù)時間和住院時間明顯縮短[33]。Masaoka Ⅲ期的胸腺瘤組織往往會侵及心包、肺組織和左無名靜脈。經(jīng)這種手術(shù)入路,在完成Ⅲ期胸腺瘤手術(shù)的同時,可有效減輕術(shù)后疼痛并獲得滿意的美容效果[34]。黃鑫等[35]應(yīng)用劍突下“單孔”胸腔鏡手術(shù)治療胸腺瘤具有簡單易行、安全可靠的優(yōu)點(diǎn)。但選擇劍突下單孔入路存在前縱隔空間小的缺點(diǎn),因此伍治強(qiáng)等[36]在術(shù)中制造人工氣胸,擴(kuò)大胸骨后空間,其應(yīng)用充氣式劍突下單孔胸腔鏡手術(shù)治療胸腺瘤患者取得了較好的療效。手術(shù)是否成功控制MG和影響胸腺瘤患者生存的最重要因素取決于胸腺組織是否完全清除。胸腺瘤伴MG的原因可能是腫瘤周圍胸腺組織增生和異位胸腺中微小胸腺瘤存在,若腫瘤周圍胸腺切除不徹底,則導(dǎo)致術(shù)后MG癥狀復(fù)發(fā);同時成年人的胸腺已經(jīng)喪失了免疫功能,因此切除胸腺在理論上不會對患者造成副損傷。無論是通過胸骨正中切開還是胸腔鏡手術(shù),研究者認(rèn)為MG不完全是由胸腺瘤引起的,術(shù)后可出現(xiàn)新的MG[37],甚至可能導(dǎo)致術(shù)后肌無力危象。因此,無論是否存在MG,胸腺擴(kuò)大切除術(shù)都應(yīng)是胸腺瘤伴MG治療的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式[38]。而經(jīng)胸骨正中切開、雙側(cè)胸腔鏡、劍突下胸腔鏡這三種手術(shù)入路均可達(dá)到清掃切除胸腺及周圍脂肪的目的。目前,外科醫(yī)師多傾向于經(jīng)劍突入路進(jìn)行手術(shù),此法微創(chuàng)美觀并且療效滿意。

3 胸腺瘤伴MG外科治療的預(yù)后

胸腺瘤伴MG的預(yù)后受多種因素影響,其中包括手術(shù)切除范圍、腫瘤分期以及術(shù)后輔助治療等。手術(shù)雖不能立即消除癥狀,但手術(shù)切除胸腺瘤仍是目前治療胸腺瘤伴MG的主要方法。隨著圍手術(shù)期處理及手術(shù)方法的改善,胸腺瘤伴MG手術(shù)治療的有效率有所提升[39]。反拗危象、膽堿能危象和肌無力危象等是MG常見的致死病因[40]。圍手術(shù)期中患者處于感染、妊娠或過度疲勞時,MG會有加重的現(xiàn)象,并且要避免使用一些加重MG危象的藥物,比如乙醚、奎寧、四環(huán)素等。在術(shù)前要對患者進(jìn)行正確的評估、選擇合適的手術(shù)時機(jī),術(shù)中慎用麻醉相關(guān)藥物,術(shù)后采取胸外科常規(guī)護(hù)理、慎重拔氣管插管、預(yù)防感染等。MG胸腺切除術(shù)患者的圍手術(shù)期護(hù)理應(yīng)側(cè)重于優(yōu)化其神經(jīng)肌肉功能,識別術(shù)后機(jī)械通氣相關(guān)因素,避免肌無力或膽堿能危象的相關(guān)觸發(fā)因素[41]。對于晚期胸腺瘤伴MG患者來說,由于腫瘤多侵犯重要器官組織結(jié)構(gòu),手術(shù)選擇仍多以胸骨正中切開和開胸術(shù)為主,因此還需要關(guān)注肺功能[42]:一方面胸骨正中切開和開胸術(shù)會導(dǎo)致肺功能明顯下降,并且手術(shù)入路侵入性越大,肺功能和藥物需求對術(shù)后病程影響越大;另一方面MG導(dǎo)致肺功能受損,與膈肌和胸肌無力有關(guān)。因此部分患者在術(shù)后容易發(fā)生肺部并發(fā)癥,疼痛是最主要的病因。有研究者發(fā)現(xiàn)了一些因素可以預(yù)測術(shù)后肌無力危象。Leuzzi等[43]基于Osserman分期、肌無力癥狀持續(xù)時間、體重指數(shù)以及肺切除,開展了術(shù)后肌無力危象的預(yù)測評分。Choi等[44]通過文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)對于術(shù)前肺功能降低的患者,胸腺切除術(shù)在發(fā)病前2年內(nèi)可能不能預(yù)防術(shù)后胸腺切除術(shù)后的肌無力危象的發(fā)生,而且術(shù)前實(shí)測肺活量(measured forced vital capacity,mFVC)/預(yù)測肺活量(predicted forced vital capacity,pFVC)與術(shù)后呼吸衰竭的發(fā)生密切相關(guān)。因此在決定進(jìn)行胸骨正中切開和開胸術(shù)之前,測量肺功能對MG癥狀穩(wěn)定可能很重要。胸腺切除術(shù)對胸腺瘤相關(guān)的MG有效,但一些患者在手術(shù)后癥狀未改善甚至惡化[45]。雖然早已確立胸腺瘤與MG之間的聯(lián)系,但胸腺瘤伴MG的病因尚不清楚,研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素可能促進(jìn)胸腺瘤伴MG的發(fā)生,而且免疫調(diào)節(jié)功能障礙可能介導(dǎo)胸腺瘤相關(guān)MG[46]。Lee等[47]用RNA測序(ribonucleic acid sequencing,RNA-seq)研究了140個與胸腺瘤伴MG相關(guān)的差異表達(dá)基因,并對來自胸腺瘤患者的獨(dú)立隊列樣本使用實(shí)時熒光定量法聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction,PCR)進(jìn)行驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子3α亞基(hypoxia-inducible factor 3 alpha,HIF3A)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1(insulin-like growth factor-binding protein 1,IGFBP1)、Krüppel樣因子15(Krüppel-like factor 15,KLF15)和丙酮酸脫氫酶激酶4(pyruvate dehydrogenase kinase 4,PDK4)在胸腺瘤伴MG和不伴MG中存在差異表達(dá),表明這些基因在胸腺瘤伴MG發(fā)生、發(fā)展中可能發(fā)揮重要作用。

4 小結(jié)

手術(shù)切除是治療胸腺瘤伴MG患者的最主要方法,經(jīng)劍突下手術(shù)入路是目前主流的選擇,但是由于病情的不同,對于特殊部位以及Masaoka分期為Ⅲ期以上的患者,往往需要選擇單/雙側(cè)胸腔鏡或者經(jīng)胸骨正中切開入路等手術(shù)方式,因此需要準(zhǔn)確診斷和分期,以選擇最合適的治療方案。胸腺瘤伴MG患者的病情都存在差異,因此需要根據(jù)患者特征選取最佳的手術(shù)方案和輔助治療,保障手術(shù)安全的同時提高療效。從神經(jīng)學(xué)和腫瘤學(xué)的角度來看,早期胸腺瘤微創(chuàng)手術(shù)可能是最佳的選擇[48],未來仍需進(jìn)一步研究如何提高手術(shù)成功率,減少手術(shù)并發(fā)癥,以延長胸腺瘤伴MG患者的生存期。