基于出生人口隊(duì)列的妊娠期糖尿病及孕中期血糖水平對孕周的影響

趙豆豆，單 莉，米 陽，黨少農(nóng)，施文浩,5，屈鵬飛

(1.西北婦女兒童醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，陜西西安 710061；2. 西北婦女兒童醫(yī)院婦三科，陜西西安 710061；3. 西北婦女兒童醫(yī)院產(chǎn)二科，陜西西安 710061；4. 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室，陜西西安 710061；5. 西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心，陜西西安 710061)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指妊娠期間首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的任何程度的葡萄糖耐受不良，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)均處于較高水平，中東、北非地區(qū)為12.9%[1]，我國孕產(chǎn)婦的GDM總體患病率為14.8%[2]。孕周即懷孕周期，指從受孕到生產(chǎn)之間的時(shí)期，孕37～42周間分娩為足月分娩，37周前發(fā)生的分娩則為早產(chǎn)[3]，高于42周發(fā)生的分娩為過期產(chǎn)。非足月分娩，尤其是早產(chǎn)嚴(yán)重危害子代健康，是全球新生兒死亡和5歲以下兒童死亡的最主要原因[4]。國內(nèi)外已有相關(guān)研究探討了GDM與孕周間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)GDM會(huì)降低孕周時(shí)長，增加早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5-8]。但目前研究多著眼于早產(chǎn)，尚無關(guān)于GDM與孕周關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)性研究，故本研究旨在西北地區(qū)孕婦人群中探討GDM及血糖水平與孕周的關(guān)系，為我國不良出生結(jié)局相關(guān)高危因素的分析提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象本研究為前瞻性隊(duì)列研究，依托國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃-生殖健康及重大出生缺陷防控研究重點(diǎn)專項(xiàng)——“建立出生人口隊(duì)列開展重大出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)研究”項(xiàng)目中西北婦女兒童醫(yī)院出生隊(duì)列。項(xiàng)目實(shí)施前已通過北京婦產(chǎn)醫(yī)院和西北婦女兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)生物倫理委員會(huì)的倫理審批(No.2018-KY-003-02；2018018)，所有研究對象均簽署了知情同意書。

選擇2018年7月至2019年7月加入西北婦女兒童醫(yī)院出生人口隊(duì)列且已明確妊娠結(jié)局的單胎活產(chǎn)孕婦。納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕6～13+6周孕婦；②在本院建檔，進(jìn)行孕期體檢，分娩；③愿意且能夠簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<20歲；②孕前已患有高血壓、糖尿病等嚴(yán)重影響妊娠結(jié)局疾病的孕婦；③精神異常不能正常溝通的孕婦。經(jīng)孕中晚期及妊娠結(jié)局隨訪后，共納入2 434名孕產(chǎn)婦及胎兒。

1.2 研究方法產(chǎn)科醫(yī)師推薦孕早期婦女加入本隊(duì)列，經(jīng)孕婦本人知情同意后，調(diào)查員對孕婦分配入組編號，并在EDC(Enterprise Data Center)云平臺在線系統(tǒng)進(jìn)行《妊娠早期信息調(diào)查表》的調(diào)查，收集孕婦的一般人口學(xué)特征及生活行為方式，如年齡、職業(yè)、收入、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史等，孕婦自主填寫完畢后，由調(diào)查員進(jìn)行核對。孕中期及孕晚期通過EDC云平臺在線系統(tǒng)和醫(yī)院門診系統(tǒng)調(diào)查產(chǎn)婦孕期并發(fā)癥、OGTT檢測結(jié)果。在住院病歷系統(tǒng)中查詢孕婦的妊娠結(jié)局，收集孕周、分娩方式、出生體質(zhì)量、胎兒性別等妊娠結(jié)局信息，必要時(shí)通過電話隨訪補(bǔ)充相關(guān)信息。

1.3 質(zhì)量控制研究開始前，結(jié)合全國橫斷面調(diào)查研究經(jīng)驗(yàn)、大量相關(guān)文獻(xiàn)綜述及政府指導(dǎo)意見，由北京婦產(chǎn)醫(yī)院出生隊(duì)列項(xiàng)目組專家制定標(biāo)準(zhǔn)的研究方案及現(xiàn)場工作流程。調(diào)查員均為一線臨床醫(yī)務(wù)人員、研究人員或研究生，經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)且考核合格后上崗，并由專業(yè)審核員進(jìn)行二次質(zhì)量控制，做雙向核查。除在線EDC云平臺收集的數(shù)據(jù)為電子化外，其余數(shù)據(jù)庫的建立及邏輯檢錯(cuò)在Epidata 3.0中完成，數(shù)據(jù)錄入采用雙錄入法。

1.4 研究指標(biāo)本研究中，孕周定義為從末次月經(jīng)至分娩所經(jīng)的時(shí)間周期。血糖水平的檢測采用75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test, OGTT)，于孕24～28周進(jìn)行篩查，空腹口服75 g溶于250～300 mL水內(nèi)的葡萄糖，分別于服糖前和服糖1 h及2 h后在前臂采血測量血糖；空腹血糖(fasting blood glucose, FPG)≥5.1 mmol/L為空腹血糖異常；餐后1 h血糖≥10.0 moml/L為1 h血糖異常；餐后2 h血糖≥8.5 mmol/L為2 h血糖異常。以上任意一項(xiàng)血糖指標(biāo)存在異常，則診斷為GDM。

1.5 協(xié)變量本研究中協(xié)變量的定義如下。孕前BMI：參照國際生命科學(xué)學(xué)會(huì)推薦的中國人BMI肥胖標(biāo)準(zhǔn)，分為體質(zhì)量過低(BMI<18.5 kg/m2)、體質(zhì)量正常(BMI=18.5～23.9 kg/m2)、超重及肥胖(BMI≥24.0 kg/m2)。孕期增重=臨分娩前體質(zhì)量-孕前體質(zhì)量，參照2009年美國醫(yī)學(xué)研究所(IOM)制定的單胎孕婦孕期增重指南，適宜增重為低體重組增重12.5～18.0 kg，正常體重組增重11.5～16.0 kg，超重組增重7.0～11.5 kg，肥胖組增重5.0～9.0 kg，低于推薦范圍為孕期增重不足，超過推薦范圍則為孕期增重過多。不良妊娠史指母親在最近一次妊娠之前發(fā)生流產(chǎn)、引產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、早產(chǎn)、生育出生缺陷兒、異位妊娠、葡萄胎等異常生育情況。既往妊娠并發(fā)癥是指母親在之前妊娠時(shí)發(fā)生過GDM、高血壓、子癇等孕期并發(fā)癥。孕前孕早期服用葉酸或維生素指孕前3個(gè)月至孕后3個(gè)月間曾經(jīng)服用葉酸增補(bǔ)劑或維生素補(bǔ)充劑，累計(jì)30 d及以上。裝修或新家具暴露是指居住或工作單位的房屋在最近1年內(nèi)裝修過或購買過大件家具。孕前孕早期感冒是指孕前3個(gè)月至孕后前3個(gè)月間有過感冒。

2 結(jié) 果

2.1 研究對象的一般情況本研究共納入2 434名研究對象，患有GDM的孕產(chǎn)婦668例，患病比例達(dá)27.44%。GDM組與非GDM組在孕產(chǎn)婦年齡、孕前BMI、孕期增重、不良孕產(chǎn)史、既往妊娠并發(fā)癥方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，GDM組的孕產(chǎn)婦高齡、孕前BMI超重及肥胖、增重不足、有不良孕產(chǎn)史及既往妊娠并發(fā)癥的占比更大(表1)。

表1 研究對象的一般資料

2.2 GDM與孕周的關(guān)聯(lián)GDM組的新生兒孕周(39.39±1.25)低于非GDM組(39.60±1.34)，早產(chǎn)比例(5.84%)高于非GDM組(3.79%)。單因素分析中，GDM會(huì)縮短孕周(β=-0.21，95%CI：-0.33～-0.10)，增加早產(chǎn)(OR=1.57，95%CI：1.05～2.36)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；多因素分析中，GDM會(huì)縮短孕周(β=-0.17，95%CI：-0.28～-0.05)。詳見表2。

表2 GDM與孕周的單因素和多因素分析

2.3 妊娠期血糖水平與孕周的多因素分析由表3可得，空腹血糖、OGTT-1 h血糖、OGTT-2 h血糖每升高1 mmol/L，孕周分別縮短0.17周(95%CI：-0.28～-0.05)、0.05周(95%CI：-0.09～-0.02)、0.07周(95%CI：-0.12～-0.03)；空腹血糖、OGTT-1 h血糖異常則使孕周分別縮短0.18周(95%CI：-0.31～-0.05)、0.28周(β=95%CI：-0.47～-0.10)；空腹血糖升高1 mmol/L及異常會(huì)使早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.44(95%CI：1.01～2.06)、1.73倍(95%CI：1.10～2.69)。

表3 妊娠期血糖水平與孕周的多因素分析

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，GDM會(huì)縮短妊娠孕周，對OGTT的3個(gè)血糖值分別與孕周及早產(chǎn)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析后，發(fā)現(xiàn)FPG值、OGTT-1 h血糖值、OGTT-2 h血糖值的升高或異常會(huì)縮短妊娠孕周，F(xiàn)PG的升高或異常會(huì)增加早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中，GDM的患病比例為27.44%，在世界及我國范圍內(nèi)均處于較高水平。ZHU等[1]收集了全球36個(gè)國家的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)GDM患病率以中東和北非地區(qū)最高(12.9%)，其次是東南亞(11.7%)、西太平洋(11.7%)、南美和中美洲(11.2%)、非洲(8.9%)及北美和加勒比地區(qū)(7.0%)，歐洲的患病率最低(5.8%)。楊曉燕等[9]通過收集西安市孕產(chǎn)婦的相關(guān)信息發(fā)現(xiàn)，GDM的發(fā)病率為6.4%。本研究中GDM發(fā)病率高可能是由于研究人群基本來源于城市人口，學(xué)歷較高、營養(yǎng)更好，且西北婦女兒童醫(yī)院屬于孕產(chǎn)婦?？漆t(yī)院，更容易吸引有不良妊娠癥狀的婦女前來就診。

本研究結(jié)果顯示，GDM、OGTT血糖值升高及異常均會(huì)縮短妊娠孕周數(shù)，F(xiàn)PG升高及異常會(huì)增加早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。DAVIS等[10]進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，GDM會(huì)使早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.75倍(95%CI：1.05～2.80)。SOLIMAN等[11]在南非進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，相比對照組，孕前患有糖尿病及GDM婦女剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒呼吸窘迫、新生兒低血糖的發(fā)生率明顯升高。沙特阿拉伯地區(qū)的學(xué)者同樣發(fā)現(xiàn)，患有GDM的婦女，新生兒早產(chǎn)(OR=2.1，95%CI：1.5～2.8)且通過剖宮產(chǎn)(OR=1.65，95%CI：1.32～2.07)分娩的風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。FADL等[13]在瑞典開展的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，GDM婦女發(fā)生先兆子癇(OR=1.81，95%CI：1.64～2.00)、肩難產(chǎn)(OR=2.74，95%CI：2.04～3.68)及剖宮產(chǎn)(OR=1.46，95%CI：1.38～1.54)的風(fēng)險(xiǎn)增高，且會(huì)使新生兒大于胎齡兒、Erb麻痹、早產(chǎn)及嚴(yán)重畸形的風(fēng)險(xiǎn)分別增加3.43、2.56、1.71倍及1.19倍。FENG等[14]研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖升高是早產(chǎn)(OR=1.46，P<0.001)、新生兒呼吸窘迫綜合征(OR=1.32，P<0.001)及死胎(OR=1.43，P<0.001)的危險(xiǎn)因素。HEDDERSON等[15]通過隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖異常的孕婦，其自發(fā)性早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加1.42倍(95%CI：1.15～1.77)。

GDM常見的病因包括遺傳、胰島素抵抗、肥胖、不良飲食習(xí)慣等，GDM控制不良嚴(yán)重危害母嬰健康[16]。由于GDM孕婦羊水中的含糖量較高，可刺激羊膜分泌，引起羊水增多，同時(shí)GDM孕婦易發(fā)生泌尿生殖道感染，均會(huì)增加胎膜早破及自發(fā)性早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。此外，GDM的高血糖會(huì)影響胎兒肺的發(fā)育成熟，常常需要延遲終止妊娠時(shí)間，但由于并發(fā)癥的發(fā)生，又需要提前終止妊娠，增加醫(yī)源性早產(chǎn)的發(fā)生，所以掌握終止妊娠的時(shí)機(jī)非常重要，可以有效降低死胎率和新生兒發(fā)病率。

對于GDM，積極采取預(yù)防及治療措施尤為重要。首先，要采取一級預(yù)防，即病因預(yù)防，除遺傳等不可改變的因素外，糾正不健康的行為習(xí)慣，合理飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、戒煙限酒、保持心情愉快等[17-18]；其次，應(yīng)重視產(chǎn)前檢查，做到GDM的早期發(fā)現(xiàn)，以便盡快控制血糖，減少并發(fā)癥的發(fā)生；最后，一旦診斷為GDM，須認(rèn)真對待，積極配合治療，及時(shí)與醫(yī)務(wù)人員溝通，匯報(bào)病情變化。

本研究為前瞻性隊(duì)列研究，配合醫(yī)院門診及住院病歷對孕產(chǎn)婦進(jìn)行隨訪，失訪率低，數(shù)據(jù)質(zhì)量高，在論證GDM與孕周的關(guān)聯(lián)上具有一定優(yōu)勢。本研究對OGTT 3個(gè)血糖值分別與孕周及早產(chǎn)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，更直觀地展示了妊娠期血糖水平對妊娠孕周的影響。但本研究仍存在以下不足：研究對象均來自同一醫(yī)院，可能存在選擇偏倚；本研究中的部分孕早期影響因素通過孕婦回憶獲取，如維生素補(bǔ)充、裝修等，可能存在回憶偏倚；本研究多因素分析中未發(fā)現(xiàn)GDM與早產(chǎn)間的關(guān)聯(lián)，可能是由于早產(chǎn)發(fā)生率偏低，故樣本量相對較小，需進(jìn)一步基于大樣本人群隊(duì)列研究數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，中國西北地區(qū)孕產(chǎn)婦GDM發(fā)病率高，會(huì)縮短妊娠孕周。應(yīng)針對性地對孕產(chǎn)婦進(jìn)行健康教育，減少疾病發(fā)生，控制疾病進(jìn)展，促進(jìn)優(yōu)生優(yōu)育。