甲狀旁腺功能減退癥患者服用雙氫速固醇引發(fā)急性腎衰竭伴高鈣血癥病例分析

周佳雁，蔣曉紅，王龍

高鈣血癥可以引起精神、神經(jīng)、心臟、胃腸道、泌尿系統(tǒng)等癥狀，表現(xiàn)為嚴(yán)重嘔吐、脫水、酸堿平衡失調(diào)、意識(shí)不清等高鈣危象。高鈣血癥常見的病因?yàn)榧谞钆韵俟δ芸哼M(jìn)癥及惡性腫瘤，醫(yī)源性維生素D制劑過量引起的高鈣血癥較少見［1］。雙氫速固醇（DHT）是長(zhǎng)效維生素D制劑，曾常用于甲狀旁腺功能減退癥患者的治療，后因性價(jià)比較低被骨化三醇等短效維生素D衍生物替代，但目前仍有少數(shù)患者在服用DHT［2］。本例DHT中毒患者以乏力、食欲不振為首發(fā)癥狀，伴有急性腎衰竭及高鈣血癥，提示臨床醫(yī)生及患者對(duì)DHT中毒的警惕性，建議服用DHT的患者定期監(jiān)測(cè)血鈣（SCa）水平，存在其他疾病或聯(lián)合使用其他藥物時(shí)應(yīng)謹(jǐn)防高鈣血癥的發(fā)生。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，57歲，因“乏力、食欲不振伴發(fā)腎功能損害45 d”于2019-11-04入住常州市第一人民醫(yī)院。2013年患者因甲狀腺結(jié)節(jié)引起氣管右移行手術(shù)治療，術(shù)后并發(fā)甲狀旁腺功能減退癥，服用骨化三醇膠丸，1片/次，2次/d，碳酸鈣D3片，1片/d，隨后多次查SCa均偏低，并伴有下肢抽搐癥狀。半年后患者自行停藥，改為服用葡萄糖酸鈣口服液2～4支/d，并堅(jiān)持服用5年。2018年開始，患者又自行將用藥方案改為DHT，0.5 mg/d，聯(lián)合碳酸鈣D3片，3片/d，整個(gè)服藥過程中未監(jiān)測(cè)SCa。此次入院前45 d，患者無明顯誘因下出現(xiàn)乏力、食欲不振，于本市其他醫(yī)院進(jìn)行檢查，血肌酐（Scr）144 μmol/L↑，血尿酸（UA） 636 μmol/L↑，予別嘌醇片治療，患者服藥后自覺乏力癥狀加重；入院前1天檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）13.9×109/L↑，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（N）10.4×109/L↑，血紅蛋白（Hb）118 g/L↓，Scr 450 μmol/L↑，UA 486 μmol/L↑，SCa 5.10 mmol/L↑。既往史：患者否認(rèn)腎功能不全病史；患者病程中發(fā)生2次上呼吸道感染，自服阿奇霉素；患者有高血壓病史10年，平時(shí)自服1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-3，5-吡啶二羧酸二甲酯（一種二氫吡啶類鈣拮抗劑）和纈沙坦氫氯噻嗪片控制血壓；有腦梗死病史；2013年因甲狀腺結(jié)節(jié)行甲狀腺+甲狀旁腺全切術(shù)，現(xiàn)服用左甲狀腺素鈉片治療。入院查體：體溫36.3 ℃，心率90次/min，血壓 129/73 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），意識(shí)清晰，精神萎靡，雙肺呼吸音清，心率齊，腹軟。初步診斷：急性腎衰竭、高血壓、甲狀腺功能減退癥、高鈣危象、甲狀旁腺功能減退癥。

入院后血常規(guī)：WBC 12.7×109/L，N 9.4×109/L，Hb 111 g/L↓。尿常規(guī)：尿微量白蛋白72.2 mg/L↑，尿微量白蛋白/肌酐20.5 mg/mmol↑，尿β2微球蛋白23.0 mg/L↑，尿α1微球蛋白16.1 mg/dl↑，尿轉(zhuǎn)鐵蛋白6.4 mg/L↑，尿球蛋白G 10.7 mg/L。生化檢查：甲狀旁腺激素（PTH）＜1 ng/L↓，骨鈣素33.6 μg/L↑，總Ⅰ型膠原氨基端肽56.5 μg/L，Ⅰ型膠原羧端肽485.9 ng/L。Scr 458 μmol/L↑，尿素氮 （BUN）16.9 mmol/L↑，SCa 4.02 mmol/L↑，UA 475 μmol/L↑。甲狀腺功能、糖類抗原153、糖類抗原125、糖類抗原199、糖類抗原724、神經(jīng)特異性烯醇化酶、癌胚抗原、甲胎蛋白、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原、人附睪蛋白均未見明顯異常。超聲檢查示甲狀腺全切術(shù)后改變；胸部+腹部CT檢查示脂肪肝。

診治及隨訪結(jié)果：為明確診斷，建議行腎臟穿刺活檢，但患者拒絕。病程中予以停用DHT、維生素D制劑，靜脈補(bǔ)液、降鈣素針皮下注射、呋塞米靜脈注射（表1）。2019-11-13復(fù)查血常規(guī)：WBC 8.4×109/L，N 5.4×109/L，Hb 94 g/L↓，BUN 8.8 mmol/L ↑，Scr 172 μmol/L ↑，UA 285 μmol/L，SCa 2.22 mmol/L，血磷1.04 mmol/L?；颊叱鲈汉?周，復(fù)查Hb、SCa、Scr、BUN恢復(fù)至參考范圍（表2）。遂服用DHT 0.5 mg/次，1次/3 d，碳酸鈣D3片口服，1片/d，之后多次復(fù)查SCa均在參考范圍，且患者無肢體抽搐癥狀。

表1 患者住院期間治療措施及血鈣水平變化Table 1 Changes in Scr and SCa levels with different treatments

表2 住院期間患者血鈣和血肌酐變化Table 2 Changes of SCa and Scr levels during hospitalization

2 討論

2.1 DHT中毒和高鈣血癥 JALBERT等［3］報(bào)道了1例甲狀旁腺功能減退癥患者在服用DHT期間發(fā)生高鈣血癥（SCa 4.14 mmol/L）并伴有腎功能不全、心律不齊、缺血性心臟病，后予以停藥，行補(bǔ)液、利尿、雙膦酸鹽治療后，SCa恢復(fù)至參考范圍。由于目前臨床上尚無有效的方法能測(cè)定血清DHT水平［3］，DHT引起的高鈣血癥缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，因此，臨床上關(guān)于DHT中毒引起高鈣血癥的診斷主要根據(jù)相關(guān)用藥史進(jìn)行排他性診斷［4］。JENSTERLE等［2］報(bào)道了1例老年患者因入院前6～8周誤將長(zhǎng)期服用的DHT劑量由1.7 ml/d改為2.5 ml/d，出現(xiàn)乏力、食欲不振伴意識(shí)異常入院，SCa 3.7 mmol/L；根據(jù)病史，在排除其他引起高鈣血癥的疾病后，考慮為DHT中毒，予以停藥、補(bǔ)液、利尿、糖皮質(zhì)激素、雙膦酸鹽治療后，患者SCa恢復(fù)正常。本例甲狀旁腺功能減退癥患者，自行將補(bǔ)鈣方案調(diào)整為DHT，0.5 mg/d，聯(lián)合碳酸鈣D3片，3片/d，在治療過程中從未監(jiān)測(cè)SCa，最終考慮為藥物過量引起的高鈣血癥。

2.2 DHT與其他藥物聯(lián)合 對(duì)于長(zhǎng)期服用DHT且SCa維持在參考范圍的患者，建議定期監(jiān)測(cè)SCa。因?yàn)樵谔厥馇闆r下，DHT仍可引起高鈣血癥，甚至是高鈣危象。SHOMALI等［5］報(bào)道了1例35歲妊娠合并甲狀旁腺功能減退癥的女性患者，長(zhǎng)期服用DHT和碳酸鈣，孕期SCa控制在參考范圍，但在產(chǎn)后兩周余出現(xiàn)高鈣血癥（SCa 19.2 mg/dl），予以停藥，SCa恢復(fù)至參考范圍；之后無需任何維生素D制劑或鈣片，SCa一直維持在參考范圍，直至產(chǎn)后12周SCa開始下降，予以及時(shí)補(bǔ)充碳酸鈣及骨化三醇后，SCa維持在參考范圍。哺乳期甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHrP）可刺激甲狀旁腺激素-PTHrP受體，從而彌補(bǔ)了甲狀旁腺功能低下女性低PTH水平，此時(shí)若不及時(shí)減量或停用DHT則可能引起高鈣血癥。

BOOTS等［6］報(bào)道了1例中年女性間質(zhì)性肺病患者既往因甲狀腺乳頭狀癌行手術(shù)治療，術(shù)后并發(fā)甲狀旁腺功能減退癥長(zhǎng)期服用DHT和鈣劑治療，SCa一直控制在參考范圍；在住院期間因左房室瓣狹窄行左房室瓣置換術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)高熱，考慮結(jié)核感染，予以利福平治療；由于利福平增強(qiáng)了DHT在體內(nèi)向活性更高的25-（OH）DHT轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致鈣吸收增加，引起高鈣血癥。同時(shí)，高鈣血癥引起腎臟排鈣水平增高，滲透性利尿引起有效血容量減少，肌酐清除率降低，碳酸氫鹽重吸收增加及堿中毒。堿中毒又可以導(dǎo)致鈣吸收選擇性增強(qiáng)，加重高鈣血癥。此時(shí)患者仍按照原劑量服用DHT，不僅刺激腸道吸收鈣，更增加了骨吸收，最終該患者出現(xiàn)了高鈣危象（SCa 5.95 mmol/L）。

因此建議服用DHT的患者，即使平時(shí)SCa一直控制在參考范圍，也需定期監(jiān)測(cè)，尤其是在治療過程中并發(fā)其他疾病或聯(lián)合使用其他藥物時(shí)，謹(jǐn)防高鈣血癥的發(fā)生。

2.3 DHT和急性腎衰竭 有研究認(rèn)為DHT引起的腎功能不全歸因于高鈣性腎損傷［7］。JEHLE等［8］報(bào)道了5例服用DHT期間發(fā)生高鈣血癥和腎功能不全的患者，經(jīng)腎活檢證實(shí)腎損傷的原因是由于高鈣血癥導(dǎo)致腎鈣化。HYMES等［9］分別用骨化三醇和DHT治療慢性腎功能不全和腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良的24例患者，治療前后評(píng)估腎功能惡化的速度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種藥物均不會(huì)加重腎損傷，說明DHT本身不具備腎毒性。嚴(yán)重的高鈣血癥可通過收縮腎小動(dòng)脈、在腎小管內(nèi)形成結(jié)晶等機(jī)制導(dǎo)致腎損傷。腎損傷根據(jù)高鈣血癥的嚴(yán)重程度和病情發(fā)展的快慢而異，急性高鈣血癥以腎損傷為主，稱為高鈣血癥腎病，通常是可逆的；慢性高鈣血癥造成的腎損傷伴有腎實(shí)質(zhì)內(nèi)鈣沉積，肌酐清除率進(jìn)行性下降。

本例患者為老年女性，否認(rèn)慢性腎臟病史，此次起病急，短期內(nèi)Scr明顯升高，CT檢查提示雙腎未見明顯異常，經(jīng)過積極治療，Scr逐漸下降，支持急性腎衰竭的診斷。由于該患者近期食欲不振，同時(shí)因高鈣血癥可引起滲透性利尿，WBC稍偏高且排除了其他感染性疾病，考慮該患者存在血液濃縮，引起Scr升高?；颊呓?jīng)補(bǔ)液后Scr漸恢復(fù)正常。

2.4 DHT引起高鈣血癥的治療 短效維生素D制劑（例如骨化三醇）的t1/2短，其引起的高鈣血癥在停藥后僅持續(xù)1～2 d，予以補(bǔ)液、利尿治療后能快速糾正。DHT沉積在脂肪中并緩慢釋放，因此其引起的高鈣血癥不僅需要更長(zhǎng)時(shí)間糾正，也需要更積極的治療方案，包括補(bǔ)液、利尿及使用糖皮質(zhì)激素、降鈣素及雙膦酸鹽。必要時(shí)可選擇血液透析以快速降低SCa。JEHLE等［8］發(fā)現(xiàn) DHT藥效能持續(xù)10 d。BLIND等［4］在DHT停用后20周才觀察到藥效逐漸消失。

SELBY等［10］在一組維生素D中毒患者中觀察到帕米膦酸較糖皮質(zhì)激素更能迅速降低SCa。RIZZOLI等［11］報(bào)道靜脈注射氯膦酸鹽可糾正維生素D中毒引起的高鈣血癥和高鈣尿癥，而潑尼松龍治療效果不明顯。QUACK等［12］在4例DHT中毒患者中單用帕米膦酸15 mg成功糾正高鈣血癥。BLIND等［4］對(duì)1例服用DHT引起高鈣危象患者予以補(bǔ)液、利尿治療，早期患者的SCa快速下降，但4周后，SCa維持在3 mmol/L左右，直到予以帕米膦酸鹽15 mg治療后，SCa恢復(fù)并長(zhǎng)期維持在參考范圍。

本例患者診斷為DHT中毒引起的高鈣血癥，SCa極高，達(dá)到高鈣危象的診斷標(biāo)準(zhǔn)［13］，同時(shí)患者存在急性腎衰竭，建議予以血液透析治療，但是患者家屬拒絕?？紤]患者合并急性腎衰竭，暫未使用雙膦酸鹽，予以補(bǔ)液、利尿、降鈣素等治療后，有效控制了SCa。高鈣血癥不容易察覺且起病急，病死率極高。結(jié)合本例患者DHT中毒引起的高鈣血癥的診斷、治療及隨訪過程，提示臨床醫(yī)生和患者，由于DHT引起的高鈣血癥缺乏特異性臨床表現(xiàn)，因此在服藥期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)SCa，謹(jǐn)防高鈣血癥的發(fā)生。一旦發(fā)現(xiàn)SCa升高，在排除其他相關(guān)疾病的基礎(chǔ)上（包括甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、甲狀旁腺癌、腫瘤性疾病等），可診斷為DHT引起的高鈣血癥。治療原則主要是降低SCa。與短效維生素D衍生物制劑相比，DHT引起的高鈣血癥持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，發(fā)生率更高。因此建議停用DHT，待患者SCa恢復(fù)至參考范圍后，改為短效維生素D衍生物制劑治療。

作者貢獻(xiàn)：周佳雁負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的收集，撰寫論文；蔣曉紅負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思和設(shè)計(jì)，患者檢查結(jié)果的分析及治療方案的制定；王龍負(fù)責(zé)患者信息的收集及隨訪。

本文無利益沖突。