急性小動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 與腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究

楊家偉 周 永 陳 藍(lán) 曹 晴 朱向陽(yáng)

南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇 南通 226001

腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis，LA）也稱(chēng)腦白質(zhì)高信號(hào)，是老年人尤其是腦血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病患者顱內(nèi)影像學(xué)常見(jiàn)表現(xiàn)［1］，其在MRI T2WI或T2-FLAIR序列上呈高信號(hào)，T1WI呈等信號(hào)或稍低信號(hào)，其內(nèi)無(wú)空腔，與腦脊液信號(hào)不同［2］。LA會(huì)增加腦梗死患者初發(fā)或再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，增加腦梗死出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后［3-5］。LA的發(fā)病是多因素作用的結(jié)果，發(fā)病機(jī)制包括慢性低灌注損傷、血腦屏障受損、基因多態(tài)性、內(nèi)皮功能損傷學(xué)說(shuō)等［6］，具體機(jī)制至今尚未完全闡明。近年來(lái)研究表明，急性腦梗死患者合并LA的發(fā)生與炎癥生物學(xué)標(biāo)記物具有密切的相關(guān)性［7］，探索急性腦梗死患者合并LA的危險(xiǎn)因素已成為研究LA發(fā)病機(jī)制的重要方向。

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)炎性細(xì)胞產(chǎn)生的一種動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)酶，與低密度脂蛋白結(jié)合并水解氧化型低密度脂蛋白中的氧化型卵磷脂，產(chǎn)生促炎物質(zhì)，如氧化游離脂肪酸和溶血卵磷脂，與內(nèi)皮功能障礙和斑塊炎癥有關(guān)［8］。作為一種新的炎癥標(biāo)志物，Lp-PLA2 以往多數(shù)是作為大動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的研究熱點(diǎn)［9-10］。研究表明Lp-PLA2 是不穩(wěn)定粥樣硬化標(biāo)志物，其與頸內(nèi)動(dòng)脈斑塊形成、斑塊不穩(wěn)定性以及顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄密切相關(guān)，是大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者早期神經(jīng)功能惡化、腦梗死復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo)［11-12］，而LP-PLA2與腦小血管疾病，如腦白質(zhì)疏松癥之間的報(bào)道較少。

本文采用Fazekas 評(píng)分［13］對(duì)急性小動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者的LA嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，測(cè)定腦梗死患者血漿Lp-PLA2、同型半胱氨酸、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein，HDL-C）等指標(biāo)，探討急性小動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者血漿Lp-PLA2水平與LA嚴(yán)重程度之間可能存在的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象回顧2019-12—2020-06 在南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受治療的急性腦梗死患者，將其中142例急性小動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性小動(dòng)脈閉塞性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考急性卒中治療Org10172 試驗(yàn)（TOAST）分型標(biāo)準(zhǔn)中的小動(dòng)脈閉塞型［14］；（2）急性起病，發(fā)病72 h 內(nèi)入院；（3）入院1 周內(nèi)完善頭MRI、MRA 以及DWI 檢查，并有完整的臨床資料及輔助檢查資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴高熱、感染及合并嚴(yán)重肝、腎、肺等系統(tǒng)性疾病；（2）原因不明或其他原因，如腦腫瘤、腦創(chuàng)傷、頸動(dòng)脈夾層、血液系統(tǒng)疾病等引起的腦梗死；（3）炎癥、脫髓鞘性病變及資料不全者。

1.2 方法收集患者基線(xiàn)人口學(xué)資料，包括年齡、性別及腦血管病危險(xiǎn)因素（如高血壓史、糖尿病史），記錄患者入院時(shí)基線(xiàn)血壓（收縮壓和舒張壓），同時(shí)采集患者入院后次日清晨空腹靜脈血，檢測(cè)空腹血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯、LDL-C、HDL-C、高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、Lp-PLA2、同型半胱氨酸等。

采用Fazekas 量表［13］分別對(duì)側(cè)腦室旁及深部白質(zhì)LA進(jìn)行評(píng)分。側(cè)腦室旁L(fǎng)A評(píng)分：無(wú)病灶，0分；呈帽狀或鉛筆樣薄層病變，1 分；呈光滑的暈圈病灶，2分；不規(guī)則的腦室旁高信號(hào)，并向深部白質(zhì)延伸，3分。深部LA評(píng)分：0分，無(wú)病灶；點(diǎn)狀病灶、部分病灶開(kāi)始融合、病灶大面積融合分別計(jì)1～3 分。將側(cè)腦室旁和深部白質(zhì)的Fazekas 評(píng)分相加，最終Fazekas評(píng)分為0～6分。根據(jù)最終Fazekas評(píng)分將142例患者分為L(zhǎng)A輕度組（0～3分）和LA重度組（4～6分）。所有評(píng)估均基于頭顱1.5T或3.0T MRI T2WI-FLAIR圖像。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic 回歸分析影響LA 嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者基本資料比較142 例急性小動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者中男101 例，女41 例，年齡30～88（65.65±12.24）歲。根據(jù)Fazekas 評(píng)分將其分為輕度LA組和重度LA組，其中輕度LA組90例，重度LA組52 例。2 組年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），入院時(shí)基線(xiàn)血壓、性別、糖尿病及高血壓比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2組患者基本資料比較Table 1 Comparison of basic data in two groups

2.2 2組患者生化指標(biāo)比較2組患者空腹血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯、LDL-C、HDL-C以及同型半胱氨酸水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與輕度LA組相比，重度LA組患者h(yuǎn)s-CRP水平偏高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。重度LA 組患者Lp-PLA2 水平高于輕度LA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組患者生化指標(biāo)比較Table 2 Comparison of biochemical parameters in both groups

2.3 多因素Logistic 回歸分析將年齡、血漿hs-CRP及Lp-PLA2水平進(jìn)行分析，結(jié)果顯示年齡和血漿Lp-PLA2 水平是急性小動(dòng)脈閉塞性腦梗死LA嚴(yán)重程度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 影響LA嚴(yán)重程度的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of LA

3 討論

本研究顯示，在急性小動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者中，年齡和血漿Lp-PLA2水平與LA嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而性別、糖尿病、高血壓比例，以及空腹血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯、LDL-C、HDL-C、同型半胱氨酸水平與LA 嚴(yán)重程度無(wú)相關(guān)性，提示年齡和Lp-PLA2水平可能在急性小動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者LA的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。

LA 指腦室周?chē)虬肼褕A中心區(qū)腦白質(zhì)的斑點(diǎn)狀或斑片狀改變，是腦微循環(huán)障礙的標(biāo)志之一［2］。隨著人口老齡化增加以及影像技術(shù)的發(fā)展，LA的檢出率日趨增高。LA可導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙、步態(tài)不穩(wěn)、情感障礙以及尿便障礙等。LA與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的密切聯(lián)系已得到大量研究證實(shí)。LA 嚴(yán)重程度與短暫性腦缺血發(fā)作或輕型腦梗死患者90 d轉(zhuǎn)歸不良密切相關(guān)［15］。腦梗死合并LA 可加重靜脈溶栓出血轉(zhuǎn)化或神經(jīng)功能缺損［4］。重度腦白質(zhì)疏松可導(dǎo)致患者不可逆的認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響中老年人群的生活質(zhì)量，也給患者家屬帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)和生活負(fù)擔(dān)［16］。因此，早期識(shí)別LA 的危險(xiǎn)因素，尤其可調(diào)控的危險(xiǎn)因素尤為必要。

本研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2 水平與LA 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，在校正其他影響因素后仍是LA嚴(yán)重程度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Lp-PLA2既往被認(rèn)為與大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的各個(gè)階段［12，17］。Lp-PLA2 與腦梗死進(jìn)展及復(fù)發(fā)性缺血性腦血管事件密切相關(guān)［8，18］。但也有一些證據(jù)表明Lp-PLA2 與腦小血管疾病有關(guān)［19-20］。WRIGHT 等［20］研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2 水平升高與LA 體積增加有關(guān)，高水平Lp-PLA2 與LA 體積存在“劑量效應(yīng)”。另外，研究表明Lp-PLA2活性與視網(wǎng)膜靜脈直徑增大有關(guān)，視網(wǎng)膜靜脈直徑被認(rèn)為是腦小血管疾病的另一個(gè)標(biāo)志［19，21］。以上研究均提示與Lp-PLA2 相關(guān)的炎癥機(jī)制可能參與腦小血管病變。Lp-PLA2與大血管和微血管病變嚴(yán)重程度之間獨(dú)立聯(lián)系，部分可以由其具有共同的低灌注損害和內(nèi)皮功能障礙機(jī)制解釋?zhuān)?2］。一方面，Lp-PLA2 通過(guò)參與頸內(nèi)動(dòng)脈及顱內(nèi)大動(dòng)脈的粥樣硬化和狹窄［11］，從而引起腦組織慢性持續(xù)缺血狀態(tài)，導(dǎo)致低灌注，從而形成LA。另一方面，Lp-PLA2 與低密度脂蛋白結(jié)合，水解氧化型低密度脂蛋白中的氧化型卵磷脂，誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎性產(chǎn)物［8，12，23］，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)皮功能失調(diào)，導(dǎo)致血腦屏障受損，進(jìn)而導(dǎo)致LA。

本研究亦顯示年齡是LA 嚴(yán)重程度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果一致［1，24-26］。作為腦白質(zhì)髓鞘主要組成部分，隨著年齡的增長(zhǎng)髓鞘堿性蛋白和卵磷脂蛋白減少，腦白質(zhì)神經(jīng)纖維出現(xiàn)脫髓鞘改變；而老年患者的腦動(dòng)脈硬化、腦血流低灌注均是LA 發(fā)生的重要原因［1］。另外，本研究應(yīng)用單因素分析顯示血清hs-CRP 水平與LA 嚴(yán)重程度相關(guān)，而應(yīng)用多因素Logistic 回歸分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述卻發(fā)現(xiàn)無(wú)相關(guān)性。大量研究提示高血壓、糖尿病、糖化血紅蛋白與LA嚴(yán)重程度有相關(guān)性［2，27-29］，然而本研究未發(fā)現(xiàn)糖尿病、高血壓史與LA 嚴(yán)重程度相關(guān)，且入院時(shí)的收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白及血糖與LA 嚴(yán)重程度均無(wú)明顯相關(guān)性。究其原因，本研究未對(duì)糖尿病和高血壓的病程、嚴(yán)重程度以及既往血壓、血糖控制水平進(jìn)行評(píng)估，此外本研究系單中心研究，樣本量較小。

本研究顯示，年齡、Lp-PLA2與急性小動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者LA 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。但由于本研究系單中心回顧性研究，樣本量較小，僅對(duì)腦梗死急性期單時(shí)間點(diǎn)采集血漿Lp-LPA2 水平，未對(duì)Lp-LPA2 水平進(jìn)行連續(xù)測(cè)定及頭顱進(jìn)行MRI 隨訪(fǎng)，尚需要更大規(guī)模多中心前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)Lp-PLA2與LA嚴(yán)重程度的相關(guān)性。