基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析戚廣崇治療早泄用藥規(guī)律

吳麗通，李其信，傅 偉，游旭軍，車祖釗，戚廣崇

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院，廣東 深圳 518133)

早泄是男性最為常見的性功能障礙疾病之一；本病不僅嚴(yán)重影響患者和性伴侶的生活質(zhì)量，也常引起家庭的不和諧和夫妻關(guān)系的緊張；據(jù)國內(nèi)有關(guān)學(xué)者調(diào)查早泄的發(fā)病率達到25.8%[1]，并有逐年上升的趨勢。中醫(yī)藥治療早泄有其獨特的優(yōu)勢，在臨床實踐中也取得了較為滿意的療效；而通過分析在臨床中耕耘幾十年的名老中醫(yī)治療早泄的處方，可以實現(xiàn)從處方人的視角深入認(rèn)識疾病全貌、用藥特點和組方思路，有利于中醫(yī)藥治療早泄相關(guān)學(xué)術(shù)思想的繼承與創(chuàng)新。戚廣崇教授是我國中醫(yī)男科學(xué)開拓者及中醫(yī)男科學(xué)創(chuàng)始人之一，現(xiàn)任中國民族醫(yī)藥學(xué)會男科分會會長，從事中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合男科臨床與研究40余年，對早泄的診療有豐富的臨床經(jīng)驗和獨到的見解。本研究采用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法、改進的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，探討戚廣崇教授治療早泄的用藥規(guī)律，希冀為臨床治療該病提供用藥思路參考。

1 資料和方法

1.1處方來源與篩選 調(diào)取2018年8月1日—2019年12月31日在深圳市寶安中醫(yī)院(集團)男科戚廣崇教授門診就診且治療有效的早泄患者病歷處方，篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)的治療早泄處方120首。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷依據(jù)《實用男科學(xué)》[2]與《男科病診療與康復(fù)》[3]中早泄的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。中醫(yī)診斷依據(jù)《中醫(yī)男科學(xué)》[4]中早泄內(nèi)容制定，即：①射精總是或者幾乎總是發(fā)生在陰莖插入陰道1 min以內(nèi)；②不能在陰莖全部或者幾乎全部進入陰道后延遲射精；③消極的個人精神心理因素，比如緊張、苦惱、焦慮、挫折感或者逃避性生活等。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合早泄診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥20歲且外生殖器發(fā)育正常；③無勃起功能障礙；④有固定的性伴侶及規(guī)律的性生活；⑤積極配合治療，依從性良好。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) ①近期有間斷服用或連續(xù)服用精神方面藥物或影響射精的藥物者；②近期發(fā)生泌尿生殖系統(tǒng)感染者；③配偶有性功能障礙者；④患有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病者，如心臟病、高血壓病、甲狀腺功能亢進癥、腎病綜合征、糖尿病等。

1.5療效評價標(biāo)準(zhǔn) 以治療后患者陰莖進入陰道后停留時間>2 min，且性生活雙方均較前滿意作為處方療效評價指標(biāo)。

1.6中藥名稱規(guī)范 本研究所納入處方的所有中藥名稱參考2015版《中國藥典》上名稱，如麩炒白術(shù)、炒白扁豆、炒薏苡仁、炙麻黃、北柴胡、法半夏、姜半夏、醋五味子，應(yīng)分別改為白術(shù)、白扁豆、薏苡仁、麻黃、柴胡、半夏、五味子，以避免出現(xiàn)變量而影響頻次，從而影響關(guān)聯(lián)性。

1.7處方錄入及核對 將上述篩選后的處方由專人錄入中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所楊洪軍等開發(fā)的“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5版本)”軟件中，考慮處方數(shù)量較多，在錄入過程可能發(fā)生紕漏，在錄入完成后，再安排雙人負(fù)責(zé)錄入數(shù)據(jù)的核對，以確保數(shù)據(jù)挖掘分析結(jié)果的可靠性。

1.8數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析 ①從上述分析軟件中提取戚廣崇教授治療早泄的所有處方。②點擊統(tǒng)計報表系統(tǒng)-方劑分析-基本信息統(tǒng)計；依次選擇藥物頻次、四氣統(tǒng)計、五味統(tǒng)計、歸經(jīng)統(tǒng)計；將治療早泄處方中藥物出現(xiàn)的頻次由大到小排列，并將結(jié)果導(dǎo)出。③點擊數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)-方劑分析；首先進行組方規(guī)律分析：基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)“支持度個數(shù)”為50，“置信度”為0.95，將藥物組合出現(xiàn)的頻次由大到小排列，依次點擊規(guī)則分析、網(wǎng)絡(luò)展示，導(dǎo)出所有結(jié)果。然后進行新方分析：基于熵聚類和改進的互信息法分析，設(shè)“相關(guān)度”為6，“懲罰度”為2，依次點擊提取組合、網(wǎng)絡(luò)可視化展示，導(dǎo)出新處方結(jié)果[5-7]。

2 結(jié) 果

2.1用藥頻次 調(diào)取錄入數(shù)據(jù)庫的戚廣崇教授治療早泄的120首方中所有藥物進行頻次的相關(guān)統(tǒng)計，所得結(jié)果按照從高到低排序，得到頻次前10位的藥物是大棗、甘草、赤芍、煅牡蠣、煅龍骨、桂枝、白芍、淫羊藿、肉蓯蓉、枸杞子，見表1。

表1 戚廣崇教授治療早泄的120首方中使用頻次≥10次的藥物頻次

2.2四氣五味分析 進行四氣統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)藥物以溫性、平性為主，見圖1；五味中甘味占44%，見圖2；歸經(jīng)統(tǒng)計按從高到低排序顯示：腎>肝>脾>心>肺>大腸>膀胱>膽>心包>小腸>三焦，見圖3。

圖1 戚廣崇教授治療早泄的120首方中藥物四氣頻次統(tǒng)計圖

圖2 戚廣崇教授治療早泄的120首方中藥物五味頻次統(tǒng)計圖

圖3 戚廣崇教授治療早泄的120首方中藥物歸經(jīng)頻次統(tǒng)計圖

2.3基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的早泄方劑組方規(guī)律分析 應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則的數(shù)據(jù)挖掘方法，設(shè)置“支持度”為50，得出頻次前5位的藥對組合分別是“甘草-大棗，煅龍骨-煅牡蠣，赤芍-甘草，桂枝-煅龍骨，桂枝-煅牡蠣”，見表2；3～5組藥物組合中頻次前3的分別是“桂枝-煅龍骨-煅牡蠣，赤芍-甘草-大棗，赤芍-桂枝-煅龍骨-煅牡蠣”，見表3；得出以“置信度”為0.95的結(jié)果，見表4；將藥物組合進行網(wǎng)絡(luò)可視化展示，見圖4、圖5。

圖5 戚廣崇教授治療早泄的120首方中藥物規(guī)律網(wǎng)絡(luò)化展示(支持度個數(shù)70)

表2 戚廣崇教授治療早泄的120首方中常用藥對頻次分布情況

表3 戚廣崇教授治療早泄的120首方中常用3～5組藥對頻次分布情況

表4 戚廣崇教授治療早泄的120首方中置信度為0.95的部分藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.4基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析 設(shè)置“相關(guān)度”為6，“懲罰度”為2，運用改進的互信息法進行數(shù)據(jù)分析，得到藥物之間的關(guān)聯(lián)度，選擇關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.63的藥對從高到低排列制表，見表5；演化出藥物的核心組合，見表6。

表5 戚廣崇教授治療早泄的120首方中基于改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

表6 戚廣崇教授治療早泄的120首方中基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合

2.5基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析 在獲得上述藥物核心組合的基礎(chǔ)上，進一步運用無監(jiān)督的熵層次聚類算法，從核心組合中進一步聚類后得到3首新處方,見表7；并進行網(wǎng)絡(luò)展示,見圖6。

圖6 戚廣崇教授治療早泄的120首方中基于熵層次聚類的新處方藥物網(wǎng)絡(luò)展示

表7 戚廣崇教授治療早泄的120首方中基于熵層次聚類的新處方

3 討 論

早泄主要表現(xiàn)為射精的控制能力較差，潛伏時間通常小于1 min，以及出現(xiàn)一些情緒失常如焦慮、緊張、挫敗感等[8]，其中約75%的男性一生中都曾有過早泄[9]。對于其診斷與治療成為我國男科臨床的重要工作。中醫(yī)對早泄早有論述，如隋代巢元方的《諸病源候論》最早記載早泄，其稱之為“滑精”；到了明代《萬氏家傳廣嗣紀(jì)要》才明確提出“早泄”的病名。沈金鰲《沈氏尊生書》將早泄描述為“未交即泄，或乍交即泄”；葉天士的《秘本種子金丹》將早泄稱為“雞精”，以通俗易懂的雞交配時長短來比喻早泄的臨床表現(xiàn)；陳仕鐸《辨證錄·種嗣門》曰：“男子有精滑之極，一到婦女之門，即便泄精，欲勉強圖歡不得，且泄精甚薄，人以為天分之弱，誰知心腎兩虛乎?！盵10]強調(diào)造成早泄的病因是長期反復(fù)的遺精，將早泄的基本病機歸屬于心腎兩虛，水火失濟?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病與心肝腎三臟及陽明經(jīng)關(guān)系密切，強調(diào)其制在心，其藏在腎，其動在肝，基本病理為精關(guān)約束無權(quán)，精液封藏失職[4，11]。

以往在研究和繼承名老中醫(yī)治療疾病用藥規(guī)律時，多以研究藥物的使用頻次為基礎(chǔ)，僅能觀察顯性表淺的經(jīng)驗，難以從眾多處方藥物中獲得創(chuàng)新性的發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識。本次研究基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析的數(shù)據(jù)挖掘方法，從藥物頻次、四氣五味歸經(jīng)、方劑組方規(guī)律、核心藥物組合分析的多維度挖掘分析出戚廣崇教授治療早泄的用藥規(guī)律，既兼顧了運用頻次作為主要方法的顯性經(jīng)驗分析，又采用復(fù)雜系統(tǒng)熵方法，實現(xiàn)以關(guān)聯(lián)為核心的隱性經(jīng)驗分析；收獲了以往統(tǒng)計學(xué)研究以及傳統(tǒng)醫(yī)案整理未發(fā)現(xiàn)的新知識、新思路，為闡明戚廣崇教授治療早泄的用藥規(guī)律提供更有價值的依據(jù)。

通過對所錄入處方藥物的頻次分析，發(fā)現(xiàn)戚廣崇教授治療早泄常用藥物前10位的有：大棗、甘草、赤芍、煅牡蠣、煅龍骨、桂枝、白芍、淫羊藿、肉蓯蓉、枸杞子；所涉藥物歸屬于補益藥、收斂固澀藥、清熱涼血藥、解表藥、溫里藥，其中以補益藥、收斂固澀藥為主。從藥物四氣五味歸經(jīng)統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn)，四氣以溫性(41%)及平性(32%)為主，根據(jù)患者具體情況辨證施治使用寒涼藥。五味中使用最多的是甘味，占44%；藥物歸經(jīng)則以腎經(jīng)、肝經(jīng)、脾經(jīng)為主?；谝陨戏治鼋Y(jié)果，發(fā)現(xiàn)戚廣崇教授把早泄的病機歸納為腎虛不固，兼有脾虛肝強：腎氣不足，封藏失職，精關(guān)開合不靈，或脾虛無力化源，腎氣失其所養(yǎng)，精關(guān)不固，或是乙癸同源，肝腎之陰互生，肝陰不足則腎陰虧虛，腎失濡養(yǎng)則精關(guān)失職，再者肝陰不足無以制陽，陽動化火上則擾亂心神，下則引動精室，因而致早泄。故其臨證多以補益藥治虛證之本，收斂固澀藥治其標(biāo)為治則；以益腎固精、補脾柔肝為法。然早泄在臨床中以腎陽虛不固致早泄較為多見，且補不宜滋膩，故需選用溫平性藥物為主。戚廣崇教授喜配伍甘味藥治療早泄，概甘入脾胃經(jīng)，脾胃乃后天之本，金元四大家之一李東垣提到：“脾胃內(nèi)傷，百病由生；元氣強弱，胃氣為本?！蹦I乃先天之本，所藏之元氣為后天之本脾胃功能正常運行的原動力。脾胃運化水谷精微，乃氣血生化之源，源源不斷補充腎中之精氣。腎與脾之關(guān)系猶如先天生后天，后天濟先天，相互濟生，相互促進，在病理上亦相互影響；若脾胃受損，腎氣失充，精氣不固，精關(guān)失職則可導(dǎo)致早泄的發(fā)生。此外脾氣尚具有統(tǒng)攝津液精血各司其位的功能，這對于控制射精的能力是非常重要的，此與崔學(xué)教教授觀點相一致[12]。

回顧用藥頻次，發(fā)現(xiàn)戚廣崇教授治療早泄的120首處方中有112首方配伍大棗。大棗甘、溫，歸脾胃、心經(jīng)，具有補中益氣、養(yǎng)血安神的作用，一方面可以補益脾胃來充養(yǎng)腎氣從而達到治療早泄的目的，另一方面，大棗味甜，戚廣崇教授重用大棗30 g，可以大大改善湯藥的口味，據(jù)有關(guān)文獻記載，中藥湯劑因口感甚差正逐漸被患者邊緣化甚至淘汰[13]，這確實成為制約中醫(yī)藥創(chuàng)新與發(fā)展不可忽視的因素之一。戚廣崇教授所言：“古人言良藥苦口利于病，良藥不苦利于病豈非錦上添花？”這很好概括其喜用大棗的真諦。戚廣崇教授設(shè)身處地為患者著想，贏得患者信任，提高患者依從性，一舉兩得，值得我等晚輩深入研習(xí)之。

對藥物組合進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示最常使用的10組藥對有：大棗-甘草，煅龍骨-煅牡蠣，赤芍-甘草，桂枝-煅龍骨，桂枝-煅牡蠣，白芍-桂枝，甘草-煅牡蠣，大棗-桂枝，大棗-煅牡蠣，赤芍-白芍。其中大棗、甘草均屬甘味入脾胃經(jīng)，功擅補益脾胃，壯后天而濟先天，還能調(diào)和百藥，緩猛藥峻藥之悍，使不傷脾胃。龍骨-牡蠣組合乃經(jīng)典藥對，出自《傷寒論》中的桂枝甘草龍骨牡蠣湯；龍骨甘澀平，質(zhì)體重墜，功擅鎮(zhèn)靜安神，收斂固精，平肝潛陽；牡蠣咸澀微寒，質(zhì)體沉重，功專澀精止汗，軟堅散結(jié)，潛陽益陰，二藥煅用后固澀力進一步增強，二藥配伍，相互促進，不僅能固精治早泄之標(biāo)，尚能鎮(zhèn)靜安神，治早泄之兼證焦慮、失落等情感障礙。正如張錫純云：“人身陽之為精為魂，陰之精為魄，龍為天地之元陽所生，故能安魂，牡蠣為水之真陰結(jié)成，故能強魄。魂魄安強，精神自足，虛弱自愈，是龍骨，牡蠣，固為補魂魄精神之妙藥也?！盵14]白芍-桂枝組合出自《傷寒論》中譽有“仲景群方之冠”的桂枝湯中，桂枝辛甘溫，能振奮脾陽，白芍苦酸微寒，善養(yǎng)胃陰，二者相伍，共奏振奮中陽、調(diào)整脾胃功能；現(xiàn)代藥理研究表明桂枝可促進唾液、胃液分泌，以助消化食物，白芍可抑制胃液分泌，二藥配伍相反相成，調(diào)理脾胃[15]。戚廣崇教授靈活運用藥物間配伍，有理有據(jù)，充分體現(xiàn)戚廣崇教授立足于整體，標(biāo)本同治的理念。

組方用藥規(guī)律分析及復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類新處方分析是前面基礎(chǔ)的升華，通過挖掘藥物間的顯性及隱性關(guān)聯(lián)，從中提煉治療本病的核心藥物組合及新處方。設(shè)“置信度”為0.95的分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，排名前4的組合有赤芍-白芍、桑螵蛸；桂枝-赤芍、干姜；桂枝-煅龍骨、赤芍；桂枝-煅牡蠣、赤芍。關(guān)聯(lián)系數(shù)較高的藥物組合有桂枝-當(dāng)歸，桂枝-川芎，益智仁-枸杞子，肉蓯蓉-覆盆子。從中可以探知溫陽中寓滋陰，固澀中兼溫通的用藥規(guī)律?；趶?fù)雜系統(tǒng)熵聚類的治療早泄的核心組合共提煉出6組，其中以枸杞子為主的藥物核心組合共出現(xiàn)4組。枸杞子味甘性平，入肝腎經(jīng)，質(zhì)體柔潤多液，是一味補養(yǎng)肝腎沖督精血之品?！侗静萁?jīng)疏》提及：“為肝腎真陰不足，勞乏內(nèi)熱補益之要藥，故服食家為益精明目之上品。”體現(xiàn)枸杞子滋補肝腎以治其本的用意。在核心藥物的基礎(chǔ)上運用熵層次聚類分析得出的新處方包括：①白芍，川芎，煅龍骨，煅牡蠣，桂枝，鎖陽；②桑螵蛸，干姜，肉蓯蓉，生姜，枸杞子；③桑螵蛸，生姜，淫羊藿，枸杞子，干姜。這些新方固澀中寓溫通，補腎中含溫脾，滋水中存涵木，可為臨床治早泄提供用藥思路，但由于數(shù)據(jù)挖掘方法本身存在不可避免的局限性，其臨床具體運用尚需結(jié)合患者具體疾病和證候辨證施治。

戚廣崇教授臨床治療早泄效若浮鼓，除了用藥精妙外，尚常鼓勵患者適當(dāng)?shù)剡^性生活，性伴侶雙方相互體貼，一周要有2～3次，因為在臨床中發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)數(shù)量的患者是由于禁欲太久引起性器官高度敏感，從而導(dǎo)致射精過快；患者誤以為早泄常懷疑自己、焦慮、抑郁，久而久之反而形成了早泄。戚廣崇教授善于發(fā)現(xiàn)此惡性循環(huán)圈的起點，綜合治療為患者爭得最大利益，甚至無藥而愈。啟示我等治病不得拘泥于開藥治病，應(yīng)從患者整理情況出發(fā)，綜合治療。

當(dāng)然，本研究尚有不足：首先所納入處方數(shù)量有限，處方出處單一，僅收集來深圳寶安中醫(yī)院(集團)就診的患者，未能做到多中心大平臺研究；其次，沒有對早泄進行分型收集研究，缺乏藥物組合與不同證型間的針對性的研究?；诖?，筆者日后當(dāng)從處方數(shù)量、患者來源、早泄分型方面加深拓廣研究，為早泄治療的“傳承精華，守正創(chuàng)新”提供重要參考依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。