• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    非結(jié)核分枝桿菌肺病治療藥物研發(fā)的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

    2021-07-07 01:52:08鄭璐瑤陸宇陳效友
    中國防癆雜志 2021年7期
    關(guān)鍵詞:肺病靶點化合物

    鄭璐瑤 陸宇 陳效友

    目前,非結(jié)核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacteria,NTM)肺病的年患病率逐年增加,據(jù)Ratnatunga等[1]預(yù)測,2020—2040年NTM感染患者將上升至6446例/年。截至目前已經(jīng)鑒定的NTM有190余種,其中有數(shù)十種可使人體致病[2]。NTM對經(jīng)典的抗結(jié)核分枝桿菌藥物反應(yīng)欠佳,總體應(yīng)答率大約為50%[3],常常導(dǎo)致疾病進展和擴散。目前臨床上常用的治療方案通常是基于大環(huán)內(nèi)酯類藥物的三藥及三藥以上聯(lián)合治療方案,治療18~24個月[2],但治療成功率平均也只有66%[4],并且有一定的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)為耐藥的概率[5]。因此,我們?nèi)孕璨粩嗵剿髋c研究新的可用于抗NTM的藥物及治療方案。尋找新的藥物和方案有兩條途徑:第一條途徑是在目前已有的抗菌藥物中尋找對NTM具有殺滅作用的藥物或化合物,但它們中僅有少部分藥物具有抗NTM活性,且這些藥物或化合物大多還處于臨床前階段,進入臨床研究階段的較少。第二條途徑就是開發(fā)新的針對NTM特有靶點的藥物,但由于NTM具有自身特殊的生理特點,且開發(fā)過程也存在重重困難,新藥研發(fā)仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

    NTM肺病治療藥物的研發(fā)情況

    雖然美國胸科學(xué)會和英國胸科學(xué)會已經(jīng)出版了NTM診療指南,但其中推薦的藥物或治療方案在很大程度上還是經(jīng)驗性的[5-6],且沒有針對不同NTM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案或有效藥物。所以,我們還需要不斷探索新的可用于NTM肺病的有效藥物并加入到化療方案中。

    一、臨床階段藥物

    1.利福布汀(rifabutin,Rfb):Rfb在體外及巨噬細胞內(nèi)對包括耐藥株在內(nèi)的膿腫分枝桿菌(MABS)[最低抑菌濃度(MIC)為3 μg/ml,最低殺菌濃度(MBC)為6 μg/ml][7]、堪薩斯分枝桿菌和鳥分枝桿菌(MAC)均有抗菌活性[8-9],它和克拉霉素(clarithromycin,Clr)、替加環(huán)素、乙胺丁醇及亞胺培南具有協(xié)同殺傷作用[10-11],或許可以組成新的聯(lián)合用藥方案。在MAC小鼠模型中,Rfb并沒有增加莫西沙星、阿奇霉素和乙胺丁醇單藥或藥物聯(lián)合方案的殺菌作用[12],但在MABS小鼠模型中,Rfb在低濃度時就可以達到與Clr相同的殺菌效果[13]。此外,Ramis等[14]發(fā)現(xiàn),Rfb的衍生物Rfb4、Rfb10、Rfb11同樣具有抗MABS的活性,可作為未來藥物研發(fā)的候選化合物。目前,國內(nèi)外正在進行幾項Ⅲ期臨床試驗(NCT00001030、NCT00002101、NCT00001047、NCT04310930、NCT00002122),評價Rfb對鳥分枝桿菌肺病(MAC-PD)和膿腫分枝桿菌肺病(MABS-PD)的治療效果。

    2.氯法齊明(clofazimine,Cfz):近年的體外研究表明,Cfz對多種NTM具有抗菌活性,其作用機制被認(rèn)為是抑制分枝桿菌的氧化還原鏈或破壞菌體細胞膜。大多數(shù)臨床分離株MIC≤1 mg/L(對于快生長群MIC≤1 mg/L;慢生長群MIC≤0.25 mg/L)[15],并且Cfz可預(yù)防阿米卡星(amikacin,Am)或Clr單藥引起的復(fù)發(fā)。在小鼠模型研究中,Cfz治療能夠顯著降低小鼠肺組織中的細菌負荷[16]。在MAC-PD和MABS-PD患者中,聯(lián)合Cfz的治療方案痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率比單藥治療方案高60%以上[17],在使用過程中幾乎不需要監(jiān)測[18],故未來或許可以成為NTM治療方案中的一員。目前有兩項臨床試驗(NCT02968212和NCT04310930)分別評估其對MAC-PD和MABS-PD的治療效果。

    3.貝達喹啉(bedaquiline,Bdq):Bdq屬于一種二芳基喹啉類藥物,通過靶向作用于分枝桿菌的ATP合成酶,阻止分枝桿菌利用ATP產(chǎn)生能量而發(fā)揮抗菌作用。多項體外研究顯示,Bdq在體外環(huán)境下對快速生長和緩慢生長的分枝桿菌均有較好的抗菌活性(MIC在0.03~0.5 μg/ml之間)[19-20]。與單藥相比,Bdq和Cfz的聯(lián)合用藥對MABS和MAC的體外殺菌作用更強[21]。Bdq在小鼠模型中表現(xiàn)為抑菌效果[22],但Philley等[23]在對難治性MAC-PD和MABS-PD患者的評估中發(fā)現(xiàn),含Bdq的治療方案在治療后6個月有良好的臨床反應(yīng)。目前關(guān)于Bdq對MABS的作用已進行到了Ⅲ期臨床試驗(NCT04310930),今后或許可以作為強有力的抗菌藥物加入到NTM肺病的治療方案中。

    4.Am:相比其他氨基糖苷類抗生素而言,Am可以以更小的劑量達到同樣的殺菌效能,并且作用時間也更長,它對MAC、MABS和其他NTM菌種的臨床分離株顯示出很好的體外活性[24-25]。在C57BL/6J小鼠模型中,Am相比Clr、Bdq、Clr+Am+Bdq三聯(lián)劑具有更強的殺菌活性[22]。臨床試驗(NCT01315236和NCT02344004)證明在NTM肺病患者的基線治療方案中加入脂質(zhì)體Am痰菌陰轉(zhuǎn)率更高(32%vs. 9%)[26-27]。目前兩項臨床試驗(NCT00000641和NCT04310930)正在進行,以評估其對HIV感染者的彌散性NTM或MABS感染患者的療效。

    二、臨床前階段藥物

    1.PIPD1和吲哚-2-甲酰胺:PIPD1和吲哚-2-甲酰胺都是分枝桿菌膜蛋白3(mycobacterial membrane protein large 3,MmpL3)的抑制劑,可干擾分枝桿菌細胞壁的合成。PIPD1對MABS和恥垢分枝桿菌均具有較高活性(MIC為0.125~1 μg/ml,MBC為0.125~0.5 μg/ml)[28-29];此外,PIPD1還能夠進入小鼠和人類巨噬細胞并阻止細菌復(fù)制[28]。而在Kozikowski等[30]的研究中,吲哚-2-甲酰胺及其部分先導(dǎo)化合物對MABS的MIC可達到0.125 μg/ml。目前二者還處于臨床前階段,其治療潛力有待于進一步發(fā)掘。

    2.惡唑烷酮類抗生素:泰地唑利(tedizolid,TR-700)是一種新型的甲基四唑基惡唑烷酮,它對線粒體蛋白合成有更強的抑制作用[31],MIC是利奈唑胺的1/2~1/16[32-33],對一些利奈唑胺耐藥菌株也具有殺菌活性[34],同時由于利奈唑胺的長期應(yīng)用會導(dǎo)致骨髓毒性增加,故TR-700可能是利奈唑胺的良好替代品[35]。

    LCB01-0371是新型惡唑烷酮類抗生素,它在體內(nèi)具有較高的水溶性,并具有良好的吸收、分布、代謝、排泄和較低的毒性。Kim等[36]發(fā)現(xiàn),LCB01-0371在體外和巨噬細胞感染模型中對膿腫分枝桿菌有效,同時LCB01-0371還可以抑制Am、頭孢西丁和Clr耐藥的MABS菌株的生長。DA-7867 和DA-7157也是惡唑烷酮類化合物,二者對快生長菌群和慢生長菌群的所有測試菌種的MIC90均<8 μg/ml。對于堪薩斯分枝桿菌和海藻分枝桿菌,二者的MIC90均<0.5 μg/ml[32]。這些結(jié)果證明了這些化合物的抗NTM潛力。

    3.β-內(nèi)酰胺類抗生素及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑:β-內(nèi)酰胺類抗生素或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中僅有包括亞胺培南、頭孢西丁及阿維巴坦在內(nèi)的少數(shù)藥物對NTM有體外抗菌效果。在體外實驗中,亞胺培南及頭孢西丁均對MABS有殺傷效應(yīng)[37],而阿維巴坦(4 μg/ml)可將碳青霉烯類抗生素對MABS的MIC降低至1/2~1/32[38-39]。在斑馬魚動物模型中,阿維巴坦也可有效抑制MABS的生長[40]??梢?,二者聯(lián)合或開發(fā)二者的聯(lián)合制劑治療NTM肺病具有很好的研究價值。

    4.SQ-641:是所有新型核苷抗生素capuramycin的類似物中殺菌活性最強的化合物,對于MAC和MABS的MIC均小于1 μg/ml。對于恥垢分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌和堪薩斯分枝桿菌的MIC在1~4 μg/ml之間[41]。Dubuisson等[42]還證明,SQ-641與乙胺丁醇在MAC和恥垢分枝桿菌中存在協(xié)同作用,其與Rfb和鏈霉素在MABS中存在協(xié)同作用。但目前尚無SQ-641的體內(nèi)殺菌作用的數(shù)據(jù)。

    5.CPZEN-45:CPZEN-45可以靶向作用于十一烯基磷酸-GlcNAc-1-磷酸轉(zhuǎn)移酶(TagO),從而抑制細菌細胞壁合成。研究表明,CPZEN-45對于NTM有一定的活性,尤其是緩慢生長型,如MAC,其MIC在0.2~1.56 μg/ml之間[43]。目前關(guān)于CPZEN-45的研究雖然還處于臨床前階段,但是它存在很大的開發(fā)潛能[44-46],有望在未來成為抗分枝桿菌的新型藥物選擇。

    6.D-環(huán)絲氨酸:D-環(huán)絲氨酸是一種氨基酸衍生物,通過抑制細菌細胞壁肽聚糖的合成,造成細菌細胞壁缺損。在Cowman等[47]的研究中,2637株NTM分離株98%以上均對D-環(huán)絲氨酸敏感,Khosravi等[48]發(fā)現(xiàn)D-環(huán)絲氨酸對MABS及偶發(fā)分枝桿菌感染有較好的療效,且可能與Clr存在協(xié)同作用,或許可作為MABS感染治療方案的候選藥物之一。

    7.普托馬尼(pretomanid,PA-824):PA-824是結(jié)構(gòu)上與Bdq相似的前體藥物,它可以同時作用于分枝桿菌細胞壁及呼吸鏈,對復(fù)制型和非復(fù)制型、厭氧及頑固性分枝桿菌都有抗菌作用[49-50]。但目前PA-824的體外藥效學(xué)評價結(jié)果并不滿意(對堪薩斯分枝桿菌的MIC為12.5 mg/L,潰瘍分枝桿菌為16 mg/L,而對MAC、MABS均大于100 mg/L)[51],目前也無相關(guān)臨床研究。

    8.DC-159a:DC-159a是新一代8-甲氧基氟喹諾酮,它的抗NTM活性是目前可用的氟喹諾酮類藥物中最好的,對堪薩斯分枝桿菌和福特分枝桿菌,MIC分別為0.125 μg/ml和0.25 μg/ml[51],對MAC的MIC通常是其他氟喹諾酮類藥物的1/2~1/16[52]。但是,它對其他類型的NTM抗菌作用欠佳,并且尚無針對NTM感染的體內(nèi)藥效數(shù)據(jù)。

    9.TP-271:TP-271是由Tetraphase Pharmaceuticals(USA)研發(fā)的四環(huán)素類抗生素,具有強大的抗NTM活性,MABS的MIC為0.5 μg/ml;偶發(fā)分枝桿菌的MIC為0.03~0.06 μg/ml[53-54]。但是尚無針對NTM的體內(nèi)療效數(shù)據(jù)。

    NTM肺病治療藥物研發(fā)的挑戰(zhàn)

    目前,臨床上亟需找到更有效、更安全的藥物或方案,包括具有廣譜抗NTM活性、理想生物利用度的藥物。然而,NTM種類繁多,它們由于自身結(jié)構(gòu)的特點普遍存在抗藥性,又在致病性、毒力、傳播方式和抗生素敏感性方面各有不同,這些差異甚至可以存在于同一種NTM的不同亞種中。對于這些微生物和它們與人體相互作用機制的研究尚不充分。由于NTM菌體的特殊性和新藥研發(fā)的諸多難點,這種目標(biāo)并不容易實現(xiàn)。

    一、NTM菌體的特殊性

    1.生物膜:NTM會形成一層生物膜,這層生物膜是細菌附著在體外或體內(nèi)固體表面時形成的膜狀的自我保護的三維結(jié)構(gòu)[55],由細胞外基質(zhì)和微菌落組成[56]。生物膜的存在,給予了細菌抵御外界不良環(huán)境的屏障,也使得細菌具備了一定的免疫逃逸能力,即它可以避免細菌受到宿主的防御系統(tǒng)反應(yīng)和化學(xué)藥物的攻擊,與游離細菌相比,生物膜內(nèi)細菌的MIC可高出102~103倍[57]。Fux等[58]研究表明,分枝桿菌在生物膜形成的不均勻的微環(huán)境中異步生長,即存在不對稱細胞分裂和細胞間隨機基因傳播而發(fā)生耐藥。此外,NTM在體內(nèi)生長時,細胞酪狀碎屑、機體呼吸系統(tǒng)分泌的黏液及生物膜混合物導(dǎo)致作用于NTM菌體的藥物濃度極低,且促進“饑餓”狀態(tài)的NTM減慢代謝甚至休眠,使其對抗菌藥物敏感性進一步下降。

    2.細胞壁:同結(jié)核分枝桿菌類似,NTM有復(fù)雜的富含脂質(zhì)的細胞壁,導(dǎo)致其疏水性強,不利于水溶性藥物進入,且細胞壁上的孔蛋白少,導(dǎo)致細菌營養(yǎng)供給欠佳、代謝不活躍而對抗生素反應(yīng)差[59]。NTM細胞壁上還存在可以修飾抗菌藥物及其靶點的系統(tǒng),以及大量的藥物外排泵,如efp A(RFP)、Ifr A、efp A、Pst B(FQs)、tet V、tap (AGs)等[60-61],這種內(nèi)在的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)可在生理上保護細菌免受有毒分子的侵害。

    3.其他特點:NTM還有一些特點導(dǎo)致藥物療效不佳。(1)獲得性耐藥和誘導(dǎo)耐藥:獲得性耐藥的分子基礎(chǔ)是基因突變,突變基因編碼的各種酶可通過藥物靶點修飾等途徑來降解抗生素或降低藥物親和力。誘導(dǎo)耐藥的最經(jīng)典的例子就是在一些NTM如MABS中,紅霉素核糖體甲基化酶(erm)可被大環(huán)內(nèi)酯類抗生素誘導(dǎo)表達,erm能特異性地甲基化23S rRNA的2058位腺嘌呤,導(dǎo)致菌體對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥[60];(2)在低營養(yǎng)、低氧條件下,NTM可改變?yōu)榉窃鲋碃顟B(tài),而對藥物呈高耐受性,抗生素不能破壞其細胞內(nèi)成份[61];(3)NTM常與HIV等其他病原體合并感染。

    二、新藥研發(fā)的挑戰(zhàn)

    與結(jié)核病相比,NTM藥品管道非??杖保惹行枰_發(fā)抗NTM藥品[3]。但是從最初的篩選到最終產(chǎn)品上市是一個復(fù)雜的過程,一種新藥上市平均需要10~15年的時間,超過10億美元才能進入藥房[62],可見,抗NTM的新藥研發(fā)仍存在諸多挑戰(zhàn)。

    1.重視和投入不足:NTM感染后起病隱匿,癥狀多類似結(jié)核病或者其他呼吸系統(tǒng)疾病,患者在被診斷為NTM肺病之前通常會有數(shù)年的癥狀,且由于檢測設(shè)備和條件等限制,存在較高的誤診率[63],故大多數(shù)流行病學(xué)專家對NTM肺病的流行調(diào)查結(jié)果也僅報告了不完全的患病率數(shù)據(jù)[64]。流行病學(xué)證據(jù)的不足,導(dǎo)致對NTM肺病的重視度和投入還遠遠不夠。

    2.藥物作用靶點篩選困難:開發(fā)新藥最重要的步驟之一就是作用靶點的識別和驗證,也就是說要發(fā)現(xiàn)對NTM有活性的化合物,需要進行全基因組測序、突變的篩選和生化分析,并檢索包括出版物和專利信息、基因表達數(shù)據(jù)、蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)、轉(zhuǎn)基因表型和化合物譜數(shù)據(jù)在內(nèi)的各種生物學(xué)信息[65],以發(fā)現(xiàn)有效、安全,同時還要滿足臨床和商業(yè)需求的命中物。當(dāng)藥物作用靶點確定以后,還需要通過化學(xué)基因組學(xué)、轉(zhuǎn)基因、反義核酸技術(shù)等方法對該靶點進行驗證[62]。而NTM的致病菌種/亞種數(shù)目龐大,想要對每一種菌都進行靶點篩選是不可能的,但即使只對高致病率的菌種進行篩選也需要投入大量的人力和物力。

    3.化合物篩選命中率低:作用靶點驗證后就是化合物的篩選環(huán)節(jié),即從化合物庫中篩選出具有抗NTM活性并且可重復(fù)驗證其活性的化合物。篩選方法包括高通量篩選(HTS)、虛擬藥物篩選、結(jié)構(gòu)輔助藥物設(shè)計、分割片段篩選等[62, 66],但是命中率卻很低。最近Aziz等[67]對2700種FDA批準(zhǔn)的針對膿腫支原體的藥物進行篩選,僅有約1%的命中率。

    4.藥理學(xué)評價困難:確定候選藥物以后,就需要在體外和體內(nèi)進行藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的評價,這在抗NTM藥物研發(fā)過程中又是一大難題。首先,對于NTM來說,評價藥物的殺菌活性時菌種選擇、培養(yǎng)條件等都會影響最終的結(jié)果[68],并且目前還沒有成熟的體外藥效學(xué)評價方法,利用結(jié)核分枝桿菌體外MIC測定方法來評價抗NTM藥物的藥效學(xué)結(jié)果與實際臨床療效之間相關(guān)性差。其次,藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)最重要的先決條件之一是能夠獲得模擬人類疾病狀況的動物模型。目前并沒有穩(wěn)定的模型建立方法,使得我們無法通過動物模型評估各種藥物或化合物在NTM感染中的藥效學(xué)。

    5.成藥困難:NTM肺病的治療療程一般在1年以上,為了使患者有足夠的依從性,通常最好為口服劑型,還要滿足足夠高的生物利用度及胃腸耐受性。與此同時,大部分抗菌藥物都是經(jīng)肝臟P450酶代謝,為了減少藥物間相互作用及競爭抑制,候選化合物還要根據(jù)代謝途徑進行挑選。

    展 望

    近年來,NTM肺病的發(fā)病率逐漸上升,目前臨床推薦的治療方案雖然總體療效要優(yōu)于經(jīng)典的抗結(jié)核治療方案,但成功率仍然很低,因此需要找到更有效的藥物或藥物組合來對抗NTM感染。若現(xiàn)有藥物不能達到這些要求,那么就需要研發(fā)新的藥物。目前抗NTM新藥研發(fā)的挑戰(zhàn)主要在于克服NTM先天遺傳和生理特性導(dǎo)致的耐藥現(xiàn)象和研發(fā)過程中的種種困難。面對這些挑戰(zhàn),一個可能的解決辦法是尋找新的具有協(xié)同作用的藥物組合,但更多的是需要政府部門加大對新藥研發(fā)的投入和科研人員對NTM的生理特性和耐藥機制的進一步研究。雖然目前克服這些挑戰(zhàn)似乎是一項艱巨的任務(wù),但是不同醫(yī)藥領(lǐng)域的技術(shù)都在不斷進步,我們相信,隨著人們對NTM的了解不斷加深,越來越多的研究正在進行中,對NTM肺病的重大治療進展將在未來幾年中實現(xiàn)。

    猜你喜歡
    肺病靶點化合物
    碳及其化合物題型點擊
    碳及其化合物題型點擊
    維生素D受體或是糖尿病治療的新靶點
    中老年保健(2021年3期)2021-12-03 02:32:25
    腫瘤免疫治療發(fā)現(xiàn)新潛在靶點
    《諸病源候論》導(dǎo)引系列之“脾病候”“肺病候”導(dǎo)引法
    二十五味肺病丸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究
    中成藥(2017年7期)2017-11-22 07:33:12
    例析高考中的鐵及其化合物
    慢性阻塞性肺病合并呼吸衰竭的治療體會
    心力衰竭的分子重構(gòu)機制及其潛在的治療靶點
    氯胺酮依賴腦內(nèi)作用靶點的可視化研究
    同位素(2014年2期)2014-04-16 04:57:16
    黄色一级大片看看| 国产成人精品久久二区二区免费| 亚洲国产精品成人久久小说| 午夜免费成人在线视频| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 亚洲av日韩在线播放| 超色免费av| 日本色播在线视频| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 99久久精品国产亚洲精品| 国产精品国产三级专区第一集| 国产精品 国内视频| 免费看十八禁软件| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 免费看十八禁软件| 美女主播在线视频| 欧美成狂野欧美在线观看| 国产成人一区二区三区免费视频网站 | 久久人妻福利社区极品人妻图片 | tube8黄色片| 亚洲成色77777| 最黄视频免费看| 欧美国产精品一级二级三级| 秋霞在线观看毛片| 18禁国产床啪视频网站| 午夜av观看不卡| 中国国产av一级| 欧美人与性动交α欧美软件| 国产xxxxx性猛交| 欧美xxⅹ黑人| 啦啦啦在线观看免费高清www| 丰满少妇做爰视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 黑人猛操日本美女一级片| 中文字幕精品免费在线观看视频| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 少妇被粗大的猛进出69影院| 婷婷色麻豆天堂久久| 国产精品免费大片| 手机成人av网站| 精品一区二区三卡| 丝袜美腿诱惑在线| 国产一区二区在线观看av| 在线观看免费高清a一片| 久久久久久人人人人人| 在线天堂中文资源库| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 9色porny在线观看| 久久久久久久大尺度免费视频| 欧美人与善性xxx| 老鸭窝网址在线观看| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产又色又爽无遮挡免| 国产精品一国产av| 我的亚洲天堂| 中文字幕亚洲精品专区| 国产男女超爽视频在线观看| 国产男人的电影天堂91| 九色亚洲精品在线播放| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 亚洲av国产av综合av卡| 高潮久久久久久久久久久不卡| 蜜桃国产av成人99| 亚洲中文av在线| 国产色视频综合| 国产一区二区 视频在线| 亚洲熟女毛片儿| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 美女主播在线视频| 咕卡用的链子| 一区二区日韩欧美中文字幕| 男女边摸边吃奶| 一级毛片 在线播放| 一区二区三区精品91| 91精品伊人久久大香线蕉| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | www.999成人在线观看| 精品少妇黑人巨大在线播放| 国产精品av久久久久免费| 久久免费观看电影| 在线观看免费午夜福利视频| 久久久久国产一级毛片高清牌| 亚洲国产欧美在线一区| 一级毛片女人18水好多 | 国产精品.久久久| av网站免费在线观看视频| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲国产av影院在线观看| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 黑人欧美特级aaaaaa片| 黄色a级毛片大全视频| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产免费一区二区三区四区乱码| 女性被躁到高潮视频| 亚洲中文字幕日韩| 丝袜在线中文字幕| av在线老鸭窝| 久久久欧美国产精品| 黄色一级大片看看| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 国产精品人妻久久久影院| 亚洲情色 制服丝袜| 中文字幕精品免费在线观看视频| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 人成视频在线观看免费观看| 午夜久久久在线观看| 久久久久国产精品人妻一区二区| 国产在线免费精品| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 美女国产高潮福利片在线看| 亚洲精品一二三| 免费人妻精品一区二区三区视频| 亚洲国产精品一区三区| 涩涩av久久男人的天堂| 国产成人精品久久久久久| 少妇的丰满在线观看| 国产精品久久久久成人av| 国产一区有黄有色的免费视频| 精品国产乱码久久久久久男人| 亚洲综合色网址| 老司机在亚洲福利影院| 国产又色又爽无遮挡免| 精品久久久久久电影网| 99国产精品一区二区三区| 一区福利在线观看| 国产黄频视频在线观看| 丝袜美足系列| 日韩电影二区| 中文欧美无线码| 久久青草综合色| av线在线观看网站| 久久99一区二区三区| www.精华液| 一级黄色大片毛片| 亚洲精品美女久久av网站| 99久久精品国产亚洲精品| 不卡av一区二区三区| 国产主播在线观看一区二区 | 欧美+亚洲+日韩+国产| 丝袜美腿诱惑在线| 搡老乐熟女国产| 黄色 视频免费看| 九草在线视频观看| 成人国语在线视频| 亚洲中文字幕日韩| 性色av乱码一区二区三区2| 多毛熟女@视频| 亚洲av综合色区一区| 久久精品人人爽人人爽视色| 婷婷丁香在线五月| 亚洲熟女毛片儿| 国产一区二区激情短视频 | 超碰成人久久| 欧美人与善性xxx| 女警被强在线播放| av国产久精品久网站免费入址| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国产精品国产三级专区第一集| 国精品久久久久久国模美| 亚洲国产精品国产精品| 久久免费观看电影| 美女福利国产在线| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 亚洲精品自拍成人| 我的亚洲天堂| 国产在线一区二区三区精| 久久人妻熟女aⅴ| 国产成人啪精品午夜网站| 麻豆乱淫一区二区| 国产有黄有色有爽视频| 欧美中文综合在线视频| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 大陆偷拍与自拍| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 另类精品久久| 亚洲av日韩在线播放| 久久国产精品人妻蜜桃| av线在线观看网站| 婷婷色麻豆天堂久久| 看免费av毛片| 在线观看人妻少妇| 婷婷色麻豆天堂久久| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产在线观看jvid| 这个男人来自地球电影免费观看| 国产成人a∨麻豆精品| 国产又爽黄色视频| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 91九色精品人成在线观看| 欧美变态另类bdsm刘玥| 操美女的视频在线观看| 亚洲欧美激情在线| 日本a在线网址| 欧美大码av| 成年av动漫网址| 永久免费av网站大全| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 欧美日韩亚洲高清精品| 母亲3免费完整高清在线观看| 午夜免费鲁丝| 欧美黑人精品巨大| 亚洲av男天堂| 亚洲精品在线美女| 男女之事视频高清在线观看 | 国产主播在线观看一区二区 | 美女中出高潮动态图| 欧美日韩成人在线一区二区| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 成人午夜精彩视频在线观看| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 成年人午夜在线观看视频| 免费在线观看完整版高清| 免费不卡黄色视频| 亚洲精品中文字幕在线视频| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 51午夜福利影视在线观看| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 涩涩av久久男人的天堂| 男人操女人黄网站| 国产精品一区二区精品视频观看| 亚洲av电影在线进入| 欧美少妇被猛烈插入视频| 中文字幕制服av| 国产成人精品久久久久久| 高潮久久久久久久久久久不卡| 亚洲第一av免费看| 国产成人一区二区三区免费视频网站 | 欧美av亚洲av综合av国产av| 中文欧美无线码| 99国产精品一区二区三区| 在线精品无人区一区二区三| 激情五月婷婷亚洲| 天天影视国产精品| 午夜老司机福利片| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 中文字幕人妻丝袜制服| 一区二区三区四区激情视频| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 亚洲一区中文字幕在线| 夫妻性生交免费视频一级片| 国产片内射在线| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产精品国产三级专区第一集| 一本久久精品| 国产在线视频一区二区| 成人影院久久| 青春草视频在线免费观看| 日韩伦理黄色片| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | 美女大奶头黄色视频| 黄色毛片三级朝国网站| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 首页视频小说图片口味搜索 | 中文字幕色久视频| 超碰97精品在线观看| 欧美xxⅹ黑人| netflix在线观看网站| 精品福利观看| 国产av精品麻豆| 人人澡人人妻人| 精品一区二区三卡| e午夜精品久久久久久久| 欧美亚洲日本最大视频资源| 欧美在线一区亚洲| 亚洲国产欧美网| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 婷婷丁香在线五月| 国产野战对白在线观看| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 老司机在亚洲福利影院| 欧美xxⅹ黑人| 欧美人与性动交α欧美软件| 精品久久久久久久毛片微露脸 | 国产在视频线精品| 女人久久www免费人成看片| svipshipincom国产片| 国产野战对白在线观看| 国产成人91sexporn| 亚洲精品国产区一区二| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 国产精品久久久人人做人人爽| 尾随美女入室| 人成视频在线观看免费观看| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 韩国高清视频一区二区三区| 99国产精品免费福利视频| 99热国产这里只有精品6| 一区二区三区乱码不卡18| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产黄频视频在线观看| 国产片内射在线| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 午夜免费观看性视频| 日本色播在线视频| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 亚洲中文字幕日韩| 精品人妻一区二区三区麻豆| 黄频高清免费视频| 美女主播在线视频| 欧美人与性动交α欧美软件| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 桃花免费在线播放| 精品少妇久久久久久888优播| 国产精品国产三级国产专区5o| 热99久久久久精品小说推荐| 亚洲一区二区三区欧美精品| 制服人妻中文乱码| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 老司机影院毛片| 大片电影免费在线观看免费| 国产视频一区二区在线看| 成年人免费黄色播放视频| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 老司机影院成人| 久久亚洲国产成人精品v| 国产熟女午夜一区二区三区| 亚洲av片天天在线观看| 国产精品久久久av美女十八| 亚洲一区二区三区欧美精品| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产91精品成人一区二区三区 | 亚洲国产av影院在线观看| 超碰97精品在线观看| 亚洲一区二区三区欧美精品| 日韩一区二区三区影片| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 精品福利永久在线观看| 国产在视频线精品| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 中文字幕精品免费在线观看视频| 免费观看人在逋| 精品少妇内射三级| 90打野战视频偷拍视频| 亚洲成人手机| 亚洲男人天堂网一区| 欧美大码av| 久久久精品免费免费高清| 在线av久久热| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 色婷婷av一区二区三区视频| av在线app专区| 少妇人妻 视频| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 精品国产乱码久久久久久小说| 黄色 视频免费看| 国产精品偷伦视频观看了| 一级黄色大片毛片| 久久性视频一级片| 韩国高清视频一区二区三区| 久久九九热精品免费| 99热全是精品| 久久精品亚洲av国产电影网| 亚洲三区欧美一区| 久9热在线精品视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| a级毛片在线看网站| 国产精品一区二区精品视频观看| 男女边摸边吃奶| 欧美日韩av久久| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 丝袜美腿诱惑在线| www日本在线高清视频| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 中文字幕av电影在线播放| 日本黄色日本黄色录像| 国产1区2区3区精品| 亚洲,欧美,日韩| 激情五月婷婷亚洲| av视频免费观看在线观看| 男女国产视频网站| 国产不卡av网站在线观看| 黑人猛操日本美女一级片| 精品人妻在线不人妻| 一级片'在线观看视频| 精品一区二区三卡| 亚洲精品国产色婷婷电影| 午夜福利乱码中文字幕| 多毛熟女@视频| 一区二区日韩欧美中文字幕| 久久热在线av| 深夜精品福利| 校园人妻丝袜中文字幕| 午夜福利免费观看在线| 一本综合久久免费| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 国产成人欧美| 后天国语完整版免费观看| 悠悠久久av| 制服诱惑二区| 男人舔女人的私密视频| 99久久精品国产亚洲精品| 精品亚洲成a人片在线观看| 一本色道久久久久久精品综合| av在线app专区| 一级毛片 在线播放| 国产成人系列免费观看| 国产精品免费大片| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 精品国产一区二区久久| 日本五十路高清| 各种免费的搞黄视频| 波多野结衣av一区二区av| 日韩中文字幕视频在线看片| 国产精品久久久av美女十八| 高清av免费在线| 欧美97在线视频| 国产精品三级大全| 久久av网站| 黄色怎么调成土黄色| www.999成人在线观看| av国产精品久久久久影院| 国产一区二区激情短视频 | 亚洲美女黄色视频免费看| 婷婷色av中文字幕| 欧美日韩一级在线毛片| 午夜福利视频在线观看免费| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 精品视频人人做人人爽| 欧美久久黑人一区二区| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 在线观看免费高清a一片| 国产精品av久久久久免费| 亚洲精品国产av成人精品| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 免费日韩欧美在线观看| 老鸭窝网址在线观看| 日韩 亚洲 欧美在线| 免费高清在线观看视频在线观看| 少妇粗大呻吟视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 成年女人毛片免费观看观看9 | 国产精品亚洲av一区麻豆| 少妇精品久久久久久久| 国产精品 欧美亚洲| 蜜桃在线观看..| 黄色怎么调成土黄色| 久久女婷五月综合色啪小说| 欧美国产精品va在线观看不卡| 日韩一本色道免费dvd| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 亚洲熟女精品中文字幕| videos熟女内射| 国产男人的电影天堂91| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 欧美黑人精品巨大| 精品一区二区三区av网在线观看 | 精品亚洲乱码少妇综合久久| 各种免费的搞黄视频| 91老司机精品| 精品久久久久久电影网| 久久精品久久久久久久性| 国产福利在线免费观看视频| 午夜福利视频精品| www.999成人在线观看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 在线观看人妻少妇| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 亚洲av综合色区一区| 母亲3免费完整高清在线观看| 高清欧美精品videossex| 看十八女毛片水多多多| 欧美久久黑人一区二区| 午夜福利一区二区在线看| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 99久久人妻综合| 后天国语完整版免费观看| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 丝袜美腿诱惑在线| 色视频在线一区二区三区| 亚洲视频免费观看视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 十八禁高潮呻吟视频| 后天国语完整版免费观看| 国产精品一二三区在线看| 一级片免费观看大全| 在线 av 中文字幕| 黄频高清免费视频| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 国产免费现黄频在线看| 色视频在线一区二区三区| 国产91精品成人一区二区三区 | 午夜福利一区二区在线看| 日韩av免费高清视频| 国产xxxxx性猛交| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 国产爽快片一区二区三区| 只有这里有精品99| 老司机影院成人| 波野结衣二区三区在线| 91老司机精品| 亚洲av美国av| 国产成人啪精品午夜网站| 欧美黄色片欧美黄色片| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 制服人妻中文乱码| 国产真人三级小视频在线观看| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产色视频综合| 国产日韩欧美视频二区| 亚洲黑人精品在线| 欧美性长视频在线观看| 免费观看av网站的网址| 国产在视频线精品| 叶爱在线成人免费视频播放| 精品久久久精品久久久| 国产精品一区二区在线观看99| 国产成人免费无遮挡视频| 啦啦啦 在线观看视频| xxxhd国产人妻xxx| 久久久久精品人妻al黑| 久久精品久久精品一区二区三区| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 欧美久久黑人一区二区| www.999成人在线观看| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 久久av网站| 校园人妻丝袜中文字幕| www.999成人在线观看| 丁香六月欧美| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 免费黄频网站在线观看国产| 久久影院123| 久久国产精品大桥未久av| 国产精品一区二区精品视频观看| 少妇人妻 视频| avwww免费| 久久精品久久精品一区二区三区| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 在线av久久热| 尾随美女入室| 最近手机中文字幕大全| 国产一区二区三区av在线| 国产日韩欧美亚洲二区| 国产精品一区二区在线不卡| 久久人妻福利社区极品人妻图片 | 老司机午夜十八禁免费视频| 赤兔流量卡办理| 亚洲中文日韩欧美视频| 这个男人来自地球电影免费观看| 国产在线一区二区三区精| 精品一区在线观看国产| 亚洲九九香蕉| 热re99久久精品国产66热6| 日韩大片免费观看网站| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 欧美人与性动交α欧美软件| 香蕉国产在线看| 少妇精品久久久久久久| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 性色av乱码一区二区三区2| 超碰97精品在线观看| 啦啦啦在线观看免费高清www| 老汉色av国产亚洲站长工具| 男人爽女人下面视频在线观看| 中文字幕人妻熟女乱码| 欧美在线黄色| 国产1区2区3区精品| 亚洲国产欧美一区二区综合| 亚洲图色成人| 欧美大码av| 欧美激情高清一区二区三区| 免费在线观看影片大全网站 | 91成人精品电影| 亚洲情色 制服丝袜| 国产亚洲精品久久久久5区| 热re99久久精品国产66热6| 啦啦啦在线观看免费高清www| 成年人免费黄色播放视频| 九色亚洲精品在线播放| 亚洲av成人精品一二三区| 18禁国产床啪视频网站| 精品久久久精品久久久| 成年人黄色毛片网站| 日韩精品免费视频一区二区三区| 啦啦啦在线免费观看视频4| 伊人亚洲综合成人网| 欧美+亚洲+日韩+国产| 久久ye,这里只有精品| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 性色av一级| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 国产精品免费视频内射| 首页视频小说图片口味搜索 | 一级毛片电影观看| 女性生殖器流出的白浆| 亚洲精品成人av观看孕妇| 一本色道久久久久久精品综合| 久久精品国产亚洲av涩爱| 日韩 亚洲 欧美在线| av片东京热男人的天堂| 黄片小视频在线播放| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 欧美日韩一级在线毛片| 国产一卡二卡三卡精品| 无限看片的www在线观看| 精品国产乱码久久久久久小说| 赤兔流量卡办理| 婷婷色综合www| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 久热这里只有精品99| 高清欧美精品videossex| av福利片在线| 蜜桃在线观看..| 中文乱码字字幕精品一区二区三区|