不同營養(yǎng)評分系統(tǒng)對胃癌根治術(shù)預(yù)后的預(yù)測價值分析

胡雄輝，楊 勇，李 鑫，蒲國士，陳 渝，喻 培

0 引 言

雖然近年來胃癌的發(fā)病率和死亡率呈下降趨勢，但它仍然排在全球癌癥致死率的第三位，臨床預(yù)后仍然較差[1]。目前，雖然TNM分期系統(tǒng)被認(rèn)為是最好的生存預(yù)測方法，但在臨床上經(jīng)?？吹骄哂邢嗤琓NM分期并接受相似治療的患者，臨床結(jié)局卻差異很大[2]。這也提示單靠TNM分期，并不能提供完整的臨床信息。因此，需要新的更高效的方法來預(yù)測胃癌患者預(yù)后，并指導(dǎo)其個體化治療。越來越多的證據(jù)表明，營養(yǎng)不良在胃癌及其他惡性腫瘤中很常見，且與腫瘤進展相關(guān)，會顯著增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[3-4]。此外，營養(yǎng)不良會降低患者生活質(zhì)量，延長住院時間，加速腫瘤進展，縮短生存時間。因此，所有癌癥患者術(shù)前都應(yīng)接受營養(yǎng)篩查，評估營養(yǎng)不良風(fēng)險，制定最合理的營養(yǎng)干預(yù)手段[5-6]。預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)、營養(yǎng)控制狀態(tài)評分(controlling nutritional status，CONUT)、那不勒斯預(yù)后評分(Naples prognostic score，NPS)是臨床常用的三種營養(yǎng)不良評估系統(tǒng)，有研究表明，它們與胃癌根治術(shù)后短期及長期預(yù)后相關(guān)[7-9]。但是，哪種營養(yǎng)評分系統(tǒng)在接受胃癌根治術(shù)的胃癌患者中有更好的預(yù)后預(yù)測價值，仍有待證實。因此，本研究旨在比較不同的營養(yǎng)評價系統(tǒng)對胃癌根治術(shù)后短期及長期預(yù)后的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2009年1月至2014年6月在達州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院普外科行胃癌根治術(shù)的218例患者臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診為原發(fā)性胃癌；②術(shù)前影像學(xué)檢查排除遠處轉(zhuǎn)移；③術(shù)后病理學(xué)確認(rèn)為R0根治性切除。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)中或術(shù)后確認(rèn)有腹膜或遠處轉(zhuǎn)移；②殘胃癌或已經(jīng)內(nèi)鏡下治療的胃早癌；③臨床病理數(shù)據(jù)不完整。術(shù)后2年內(nèi)，每3個月門診隨訪1次，2年以上，每6個月門診或電話隨訪1次，直至死亡或脫訪，最后一次隨訪時間為2019年6月?；颊叻翟洪T診復(fù)查時行體格檢查、血液學(xué)檢測、影像學(xué)和(或)內(nèi)鏡檢查?？偵嫫诙x為手術(shù)當(dāng)天至死亡或脫訪時間。所有患者均在同一治療團隊下施行腹腔鏡輔助或開腹標(biāo)準(zhǔn)D2根治術(shù)。根據(jù)美國腫瘤聯(lián)合會(AJCC)第八版胃癌 TNM 分期系統(tǒng)對胃癌患者進行重新分期。進展期胃癌患者術(shù)后應(yīng)用以5-氟尿嘧啶(5-FU)為基礎(chǔ)的輔助化療(奧沙利鉑+卡培他濱/替吉奧)。

1.2 方法收集入組患者一般資料，包括：年齡、性別、TNM分期、腫瘤大小、腫瘤位置、手術(shù)方式、術(shù)后并發(fā)癥等臨床病理數(shù)據(jù)。實驗室檢測數(shù)據(jù)包括術(shù)前1周內(nèi)血清白蛋白(ALB)、總膽固醇水平、總外周淋巴細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)。根據(jù)患者術(shù)前1 周內(nèi)的化驗結(jié)果計算 PNI值，計算公式為:

PNI=血清白蛋白值 (g/L)+ 5×外周血淋巴細(xì)胞總數(shù) (×109/L)

采用受試者工作特征曲線 (ROC) 計算 Youden指數(shù)，公式為Youden指數(shù)=敏感度+特異度-1。Youden指數(shù)最大時對應(yīng)PNI值為界值。應(yīng)用 5 年生存作為終點繪制 ROC曲線，所對應(yīng)PNI值的界值為45.25，因此分為高PNI組(≥46)及低PNI組(<46)[10-11]。CONUT評分是根據(jù)血清白蛋白、血總膽固醇水平和總外周淋巴細(xì)胞計數(shù)計算得出，分為低CONUT組(≤2)及高CONUT組(>2)[8]。依據(jù)血清白蛋白水平、總膽固醇水平、淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio,LMR)、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)計算NPS得分，分為低NPS組(≤1)及高NPS組(>1)[9]。統(tǒng)計術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)癥及死亡事件，依據(jù)Clavien-Dindo分級分為Ⅰ～Ⅴ級，Ⅰ～Ⅱ級定義為輕微并發(fā)癥，Ⅲ～Ⅴ級定義為嚴(yán)重并發(fā)癥[12]。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料218例患者的臨床病理資料見表1。

表1 行胃癌根治術(shù)的218例患者的臨床病理資料

2.2 營養(yǎng)評分與胃癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生分析在術(shù)后30 d內(nèi)，本組共有31例(14.2%)患者發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，其中22例(10.1%)發(fā)生輕微術(shù)后并發(fā)癥(Clavien-Dindo I～Ⅱ級)，9例(4.1%)發(fā)生術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥(Clavien-Dindo III～V)，其中死亡2例。經(jīng)分析顯示，高CONUT和高NPS與術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥相關(guān)(P<0.05)，而低PNI與術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥不相關(guān)(P=0.121)，見表2。

表2 營養(yǎng)評分與胃癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生分析(n=218)

2.3 Cox比例風(fēng)險模型進行單因素和多因素分析本組患者5年生存率為44.5%。Cox風(fēng)險比例模型單因素回歸分析顯示，低PNI、高CONUT、高NPS與術(shù)后長期生存相關(guān)。其他相關(guān)因素包括年齡，腫瘤大小、T分期、淋巴轉(zhuǎn)移(P<0.05)。進一步行多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)評分系統(tǒng)中只有低PNI是預(yù)測因素(P=0.031)，低PNI是影響胃癌術(shù)后總體生存的危險因素。其他預(yù)測因素還包括年齡、腫瘤大小、T分期、淋巴轉(zhuǎn)移(P<0.05)，見表3。

表3 影響胃癌術(shù)后患者總生存時間的單因素及多因素回歸分析

2.4 Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，低PNI者的5年生存率為33.3%，顯著低于高PNI者的52.8%(P<0.05)。另外，根據(jù)TNM分期進行分層分析，在TNM分期Ⅲ期患者中，低PNI者5年生存率明顯低于高PNI者，提示PNI評分中營養(yǎng)狀況越差，遠期預(yù)后越差，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而在TNM分期Ⅰ和Ⅱ患者，能看到同樣的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.115；P=0.284)。見圖1。

a:TNM Ⅰ～Ⅲ期；b:TNM Ⅰ期；c:TNM Ⅱ期；d:TNM Ⅲ期

2.5 不同評分系統(tǒng)的預(yù)測效能評估計算不同營養(yǎng)狀況評分預(yù)測總體生存的ROC曲線下面積(AUC)，得到PNI、NPS、CONUT的AUC分別為0.630(95%CI:0.564～0.714,P<0.001)、0.596(95%CI:0.521～0.672,P=0.014)、0.573(95%CI:0.497～0.648,P=0.046)，且PNI與NPS、PNI與CONUT之間AUC比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示，PNI評分系統(tǒng)在胃癌術(shù)后5年生存的預(yù)測效能方面優(yōu)于NPS及CONUT。見圖2。

圖2 PNI、NPS、CONUT評分系統(tǒng)預(yù)測胃癌根治術(shù)后患者總體生存的ROC曲線

3 討 論

腫瘤患者的短期和長期預(yù)后受許多因素影響，越來越多的研究表明腫瘤預(yù)后與營養(yǎng)相關(guān)[13-14]。既往的研究表明，營養(yǎng)不良與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生、腫瘤進展密切相關(guān)，會降低術(shù)后生活質(zhì)量，影響長期生存。因此，各種不同的營養(yǎng)評價系統(tǒng)層出不窮，需要尋找更優(yōu)的評價手段。近幾十年，有研究發(fā)現(xiàn)某些血液學(xué)檢查結(jié)果，比如低淋巴細(xì)胞計數(shù)、低血清白蛋白水平與很多腫瘤預(yù)后不良相關(guān)，同時，將多個血液學(xué)指標(biāo)整合后形成一個評價模型可以顯著提高預(yù)測價值。PNI、NPS、CONUT營養(yǎng)評分系統(tǒng)都建立在白蛋白水平、淋巴細(xì)胞計數(shù)、血清膽固醇、外周血淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比值(LMR)、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(NLR)等基礎(chǔ)之上，是目前常用的三種營養(yǎng)評分系統(tǒng)，而且它們已經(jīng)成功應(yīng)用于多種腫瘤的預(yù)后預(yù)測中，包括胃癌[15-16]。因此，本研究分析了這三種營養(yǎng)評分系統(tǒng)在胃癌根治術(shù)后短期和長期預(yù)后預(yù)測中的優(yōu)缺點。

Yang等[16]指出低PNI是胃癌術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的危險因素。Ryo等[17]指出高CONUT評分與術(shù)后肺炎發(fā)生及住院時間延長相關(guān)。Galizia等[9]發(fā)現(xiàn)低NPS患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥概率更大。Clavien-Dindo并發(fā)癥分級系統(tǒng)是目前最常用的并發(fā)癥分級統(tǒng)計方法，因此，本研究采用此分級系統(tǒng)使數(shù)據(jù)分析更準(zhǔn)確[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，高CONUT及高NPS的胃癌患者嚴(yán)重并發(fā)癥(Clavien-Dindo grades Ⅲ～V)的發(fā)生率更高，說明在術(shù)后短期預(yù)后預(yù)測效能方面，CONUT、NPS優(yōu)于PNI。因此，在臨床中對于高CONUT和高NPS患者，醫(yī)師需詳細(xì)知情告知術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險。同時，醫(yī)師需要更加關(guān)注術(shù)前營養(yǎng)狀況改善，術(shù)后早期患者需要更仔細(xì)的護理及治療，以預(yù)防術(shù)后早期可能出現(xiàn)的并發(fā)癥風(fēng)險。

在最近幾十年，研究者們逐漸把焦點從腫瘤本身轉(zhuǎn)移到腫瘤之外，特別是患者的營養(yǎng)狀況和疾病狀態(tài)。5年生存率是評價胃癌患者長期預(yù)后最重要的指標(biāo)。之前的研究表明，低PNI、高CONUT、高NPS患者可能存在營養(yǎng)不良、免疫力低下狀況，這些因素都會導(dǎo)致術(shù)后療效變差[8,18-19]。在本研究中，雖然在單因素分析中，PNI、CONUT、NPS均與5年生存相關(guān)，但多因素生存分析中，只有低PNI是影響胃癌術(shù)后總體生存的危險因素。低PNI患者5年生存率明顯低于高PNI者，特別是在TNM分期Ⅲ期的患者中，差異更顯著。進一步分析表明，PNI的AUC值較NPS和CONUT更大，與多因素分析的結(jié)果一致。因此，基于以上結(jié)果，我們認(rèn)為，PNI在胃癌患者長期預(yù)后的預(yù)測效能中優(yōu)于CONUT和NPS，可以在胃癌術(shù)后療效的個體化預(yù)測與指導(dǎo)治療中發(fā)揮重要作用。

本研究旨在比較三種不同營養(yǎng)評分系統(tǒng)在胃癌根治術(shù)預(yù)后中預(yù)測的效能。但本研究也存在一些局限：第一，數(shù)據(jù)是來自單中心的回顧性研究，因此結(jié)果需要前瞻性研究進一步證實；第二，僅包括了PNI、CONUT、NPS三種常見的評分系統(tǒng)，其他預(yù)測參數(shù)，例如SMI、改良GPS等并沒有納入研究分析；第三，部分臨床資料不完善的患者被排除在外，可能造成偏倚?？傊?，本研究結(jié)果表明，CONUT、NPS是胃癌根治術(shù)后短期嚴(yán)重并發(fā)癥的危險因素，PNI是影響術(shù)后長期生存的危險因素，臨床上可將其作為判斷預(yù)后的因素之一，進而指導(dǎo)治療。