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      50歲及以下食管癌患者的臨床病理特征及預(yù)后:一家大型三甲醫(yī)院的單中心回顧性研究

      2021-07-06 10:18:04周琳楊淑慧萬(wàn)仁平黃淼龍汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院胸外科廣東505汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院病理科廣東505
      關(guān)鍵詞:低齡高齡食管癌

      周琳 楊淑慧 萬(wàn)仁平 黃淼龍汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院胸外科,廣東 505;汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院病理科,廣東 505

      中國(guó)食管癌發(fā)病率居惡性腫瘤第6位,病死率居第4位,90%以上患者是鱗癌[1]。食道癌好發(fā)于老年群體,最近有研究表明50歲以下患者的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[2]。年齡對(duì)食管癌患者腫瘤分期及預(yù)后的影響一直存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為,在50歲以下人群中出現(xiàn)往往說(shuō)明腫瘤惡性程度高,表現(xiàn)為初診時(shí)即呈現(xiàn)較晚的疾病分期,因而預(yù)后不良[3]。也有研究表明,中青年食管癌患者對(duì)手術(shù)、放化療有更好耐受能力和依從性,因而生存期明顯優(yōu)于與高齡患者[4],也有研究表明兩者具有相似的病理特征及預(yù)后[5]。本研究通過(guò)回顧性分析比較50歲及以下和50歲以上的食管癌患者的社會(huì)人口學(xué)、臨床、病理、治療和預(yù)后信息,調(diào)查廣東韶關(guān)地區(qū)低齡食管癌患者的臨床、病理及預(yù)后特點(diǎn),調(diào)查患者的不良生活習(xí)慣是否與本地區(qū)食管癌發(fā)病低齡化相關(guān),現(xiàn)報(bào)道如下。

      1 資料與方法

      1.1 研究對(duì)象 病例來(lái)源為2011年6月至2017年6月于粵北人民醫(yī)院病理確診的、有數(shù)據(jù)可查的食管惡性腫瘤患者(住院ICD編碼:CD15.000-CD15.900;門診患者須有影像、胃鏡和病理資料)?;洷比嗣襻t(yī)院是韶關(guān)地區(qū)最大的地區(qū)級(jí)公立三級(jí)甲等醫(yī)院,這家醫(yī)院收治的食管癌患者主要為本地區(qū)居民和部分湘南、贛南地區(qū)居民。共納入食管癌病例共994例,其中低齡組患者(≤50歲)99例,高齡組(>50歲)895例。共有329例患者接受手術(shù)治療并可查詢其術(shù)后病理報(bào)告,其中低齡組46例,高齡組283例。在994例患者中,共458例患者可獲得有效隨訪信息,其中低齡組61例,高齡組397例。

      1.2 調(diào)查方法 為了獲取足夠樣本量,我們首先查閱醫(yī)院的出院病案數(shù)據(jù)庫(kù)和病理科數(shù)據(jù)庫(kù)以獲取樣本基本信息。住院患者的社會(huì)人口學(xué)信息和臨床信息,如性別、年齡、醫(yī)療保險(xiǎn)類型、聯(lián)系方式、組織形態(tài)學(xué)編碼、基礎(chǔ)疾病、治療方式。通過(guò)出院病案數(shù)據(jù)庫(kù)獲取患者姓名、登記號(hào)等基本信息后,在醫(yī)院HIS中收集患者的臨床、影像資料,包括腫瘤位置、術(shù)后病理等。非住院患者的數(shù)據(jù)從門診HIS獲得。部分患者的無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)、總生存期(overall survival,OS)來(lái)源于病案數(shù)據(jù)庫(kù),其余患者生存信息主要通過(guò)電話隨訪獲得。對(duì)于既往史中登記為“無(wú)煙酒嗜好”的患者,我們將再次通過(guò)隨訪詢問(wèn)以保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。

      1.3 調(diào)查內(nèi)容

      1.3.1 醫(yī)療保險(xiǎn)類型 粵北地區(qū)食管癌患者的醫(yī)療保險(xiǎn)類型大致反映了其職業(yè)和經(jīng)濟(jì)收入水平。擁有城鎮(zhèn)居民基本醫(yī)療保險(xiǎn)/農(nóng)村合作醫(yī)療保險(xiǎn)(居民醫(yī)保/合作醫(yī)療)通常意味著患者為農(nóng)業(yè)生產(chǎn)者或無(wú)固定工作的居民,而擁有城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險(xiǎn)(職工醫(yī)保)則意味著患者是收入穩(wěn)定的企業(yè)員工、公務(wù)員或退休人員。

      1.3.2 腫瘤病理特點(diǎn) 研究對(duì)象為食管惡性腫瘤或食管胃結(jié)合部惡性腫瘤,對(duì)應(yīng)的疾病ICD編碼為CD15.000-15.900。食管惡性腫瘤按發(fā)病位置,分為頸段食管及胸上、中、下段食管惡性腫瘤,跨界病變依瘤體主體所在位置而定。對(duì)于混合型腫瘤,如腺鱗癌或鱗腺癌,根據(jù)其癌組織的主要成分進(jìn)行分類。在這項(xiàng)研究中,所有的手術(shù)切除食管癌病理標(biāo)本均采用第8版的Tumor-Node-Metastasis-Grade(TNMG)分期標(biāo)準(zhǔn)。

      1.3.3 煙酒嗜好 依據(jù)患者出現(xiàn)臨床癥狀前30 d內(nèi)的日常飲酒量,分為不飲酒、飲酒、過(guò)量飲酒(男性1次飲酒>5標(biāo)準(zhǔn)杯,女性>4標(biāo)準(zhǔn)杯;和/或男性每周飲酒≥15標(biāo)準(zhǔn)杯,女性≥8標(biāo)準(zhǔn)杯)[6]。調(diào)查患者的日常吸煙指數(shù)(smoking index,SI),依據(jù)患者日常吸煙量依次分為不吸煙、少量吸煙(吸煙指數(shù)SI≤200)、中度吸煙(200<SI≤400)、重度吸煙(SI>400)。腫瘤家族史的調(diào)查只針對(duì)直系親屬,若有親屬曾確診惡性腫瘤(不局限于食管癌)即為腫瘤家族史陽(yáng)性。

      1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 分類變量采用Pearson卡方檢驗(yàn)(含連續(xù)性修正)或Fisher確切概率法進(jìn)行分析。等級(jí)變量采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法分析生存率,采用log-rank檢驗(yàn)比較兩組間的差異。所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS26.0軟件進(jìn)行分析。雙側(cè)P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      2 結(jié) 果

      2.1 韶關(guān)地區(qū)食管癌患者的基本特征 2011年6月至2017年6月共有994例患者于本院病理確診為食管惡性腫瘤,男性779例(78.37%),女性215例(21.63%),男女比例為3.62∶1。其中,鱗癌923例(92.86%)為最主要病理類型,腺癌49例(4.93%),其他病理類型22例(2.21%),包括小細(xì)胞癌、肉瘤等。低齡組患者99例,平均年齡48歲(45~49歲);高齡組895例,平均年齡65歲(59~72歲)。低齡組與高齡組食管癌患者的社會(huì)人口學(xué)及臨床特點(diǎn)見(jiàn)表1。低齡組男性比例明顯高于高齡組,兩組基本醫(yī)療保險(xiǎn)類型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與高齡組一樣,胸中段也是低齡組食管癌最常見(jiàn)部位,但低齡組胸上段病變多于高齡組。脂肪肝是低齡組患者最常見(jiàn)基礎(chǔ)病,而高齡組慢性阻塞性肺病發(fā)生率高。低齡組患者更傾向于接受手術(shù)治療,而高齡組接受內(nèi)鏡下支架植入術(shù)較多,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      表1 低齡組與高齡組食管癌患者的社會(huì)人口學(xué)及臨床特點(diǎn)[例(%)]

      2.2 手術(shù)切除的低齡食管癌病理特征 如表2所示,低齡組46例,高齡組283例患者接受了根治性手術(shù)治療,無(wú)術(shù)前新輔助放化療患者。盡管低齡組癌細(xì)胞高分化患者較多,低分化患者較少,但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們分別使用了Pearson卡方檢驗(yàn)和Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較兩組G分期,結(jié)果差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管兩組食管癌患者就診時(shí)多數(shù)已侵及食管外膜或纖維膜(T3),但高齡組有2名患者診斷為原位癌,23例患者病變局限于黏膜層(T1),低齡組侵犯深度明顯高于高齡組患者。低齡組手術(shù)時(shí)37例(80.43%)已出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,而高齡組為133例(47.0%);低齡組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目亦明顯多于高齡組,兩組N分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。進(jìn)一步分析顯示,低齡手術(shù)組僅9例(19.57%)患者就診時(shí)診斷為早期(Ⅰ~Ⅱ期),而高齡手術(shù)組早期患者有154例(54.42%),病理分期(TNMG分期)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

      表2 低齡組與高齡組食管癌患者的術(shù)后病理特征[例(%)]

      2.3 食管癌危險(xiǎn)因素分析 我們通過(guò)聯(lián)系患者或親屬以調(diào)查患者的腫瘤家族史、吸煙史及飲酒史,共458例(46.08%)患者可獲得有效回訪信息(表3),其中低齡組61例,高齡組397例。在兩組有效回訪患者中,性別比例無(wú)明顯差異。兩組患者腫瘤家族史、吸煙史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但低齡組患者日常過(guò)量飲酒比例明顯高于高齡組(P<0.001)。

      表3 低齡組與高齡組食管癌患者的危險(xiǎn)因素分析[例(%)]

      2.4 低齡食管癌患者預(yù)后 在獲得生存信息的患者中,低齡組和高齡組中位OS分別為18.0(95%CI:15.10~20.90)個(gè)月和25.0(95%CI:22.50~27.50)個(gè)月,兩組患者的生存率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.010),見(jiàn)圖1。低齡組食管癌患者1年、2年、3年生存率分別為72.1%(95%CI:60.90%~83.30%)、31.1%(95%CI:19.50%~42.70%)和14.8%(95%CI:6.00%~23.60%),而高齡組1年、2年和3年生存率分別為83.9%(95%CI:80.40%~87.40%)、51.6%(95%CI:46.70%~56.50%)和29.0%(95%CI:24.50%~33.50%)。

      圖1 年齡對(duì)食管癌患者預(yù)后的影響(A為年齡對(duì)食管癌患者OS的影響,B為傾向匹配后年齡對(duì)術(shù)后PFS的影響,C為傾向匹配后年齡對(duì)術(shù)后OS的影響;OS為總生存期、PFS為無(wú)進(jìn)展生存期)

      隨訪人群包含179例行食管癌根治術(shù)的患者,其中低齡組32例,高齡組147例。為了調(diào)查年齡對(duì)手術(shù)患者預(yù)后的影響,我們對(duì)兩組性別、腫瘤分期進(jìn)行了1∶1的傾向評(píng)分匹配,共32對(duì)患者匹配成功。結(jié)果顯示,低齡組和高齡組術(shù)后中位PFS分別為13.0(95%CI:10.80~15.20)個(gè)月和14.0(95%CI:12.70~15.30)個(gè)月,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.327);低齡組和高齡組中位OS分別為22.0(95%CI:17.4~26.62)個(gè)月和20.0(95%CI:16.7~23.3)個(gè)月,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.371)。

      3 討 論

      食道癌嚴(yán)重威脅著國(guó)民的健康。2018年,全球近一半的食管癌新發(fā)病例和死亡病例發(fā)生在中國(guó),低齡食管癌發(fā)病呈上升趨勢(shì)[7]。Oezcelik等[8]與van Nistelrooij等[9]的研究表明,50歲及以下食管癌患者在臨床病理特點(diǎn)、預(yù)后方面與50歲以上患者比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而,這一結(jié)論存在明顯爭(zhēng)議,首先,這些研究多來(lái)自行食管癌根治術(shù)的患者,由于只有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者才有手術(shù)適應(yīng)證,因此患者的組間同質(zhì)性較好,易出現(xiàn)無(wú)差異的結(jié)論[8]。另一方面,這些研究多來(lái)自歐美國(guó)家,常見(jiàn)食管癌組織學(xué)類型為腺癌,而我國(guó)90%以上食管癌患者為鱗癌。本研究結(jié)果表明,廣東韶關(guān)地區(qū)食管癌組織學(xué)類型主要為鱗癌,男女比例3.62∶1,50歲及以下食管癌患者占9.96%,組織學(xué)類型亦以鱗癌為主,多見(jiàn)于45~50歲年齡段,低齡患者男性比例更高。從患者基本醫(yī)療保險(xiǎn)類型分析,農(nóng)業(yè)人口并不是食管癌低齡發(fā)病的高危群體。脂肪肝是低齡群體最常見(jiàn)的基礎(chǔ)病,其中又以酒精性脂肪肝多見(jiàn)。與高齡患者一樣,胸中段亦為低齡組最常見(jiàn)發(fā)病部位,但胸上段食管癌在低齡群體更常見(jiàn)。與國(guó)外報(bào)道一致,低齡患者更傾向接受外科治療[4],而高齡群體則傾向于低風(fēng)險(xiǎn)的保守治療,如姑息放化療、支架植入術(shù)。

      對(duì)手術(shù)患者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn),盡管低分化癌在高齡患者中更常見(jiàn),但兩種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法均未發(fā)現(xiàn)兩組患者的G分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們的研究發(fā)現(xiàn),低齡組腫瘤浸潤(rùn)更深,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目更多,即T分期和N分期更晚。超過(guò)3/4的50歲及以下手術(shù)患者病理診斷為進(jìn)展期,而高齡手術(shù)者則以早期病例為主。低齡食管癌群體預(yù)后不良可能與就診時(shí)腫瘤分期晚相關(guān),這表現(xiàn)為低齡患者總體預(yù)后較差,而對(duì)兩組性別和腫瘤分期進(jìn)行傾向評(píng)分匹配后,年齡對(duì)患者預(yù)后影響并不明顯。

      一般認(rèn)為,一個(gè)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞需要幾十年的時(shí)間。由于年齡限制,年輕患者沒(méi)有足夠的時(shí)間獲得足夠的基因突變使正常細(xì)胞惡變,因此他們可能通過(guò)其他途徑發(fā)生食管癌。來(lái)自中國(guó)食管癌高發(fā)地域,如河南林州、太行山地區(qū)、山西等地的研究提示新鮮蔬菜水果攝入量少,而腌制食物、酒精等過(guò)量攝入與食管癌發(fā)病相關(guān)[10]。來(lái)自肯尼亞西部地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示,當(dāng)?shù)氐妄g食管癌患者吸煙率及飲酒率低,而呈現(xiàn)出家族聚焦現(xiàn)象,因此推測(cè)低齡發(fā)病可能有遺傳傾向[11]。因此,食管癌的病因或低齡發(fā)病的因素可能因地域而異。筆者調(diào)查了幾個(gè)已知的食管癌發(fā)病危險(xiǎn)因素,低齡組有腫瘤家族史的比例并不高(14.75%),盡管低齡組多數(shù)有吸煙史,但重度吸煙患者比例明顯低于高齡組。值得注意的是,低齡組日常過(guò)度飲酒患者顯著多于高齡組,這與低齡組患者脂肪肝發(fā)病率高相關(guān),可能也是食管癌低齡發(fā)病的重要因素。

      常規(guī)影像學(xué)檢查對(duì)于判斷食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感性不高[12]。我們的調(diào)查顯示,盡管醫(yī)師按指南對(duì)手術(shù)人群進(jìn)行了選擇,但低齡組腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目均高于高齡組,ⅣA期患者占26.1%,因此手術(shù)率高并未改善低齡組的總體預(yù)后。術(shù)前新輔助放化療被認(rèn)為是一種可以改善患者總體預(yù)后的手段,可能有助于提高R0切除率和減少循環(huán)腫瘤細(xì)胞[13],可以預(yù)見(jiàn)這種更激進(jìn)的治療方式將使低齡食管癌患者獲益。盡管低齡發(fā)病的患者可以選擇更多的治療方式,但改變不良生活方式,通過(guò)一級(jí)預(yù)防減少食管癌發(fā)病才是最有效且經(jīng)濟(jì)的手段。

      本研究首次報(bào)告了廣東韶關(guān)地區(qū)食管癌患者的臨床病理特點(diǎn)和生存狀況。調(diào)查顯示,由于診斷時(shí)中-晚期病例多,即使手術(shù)率高,50歲及以下食管癌患者預(yù)后也遜于高齡患者。然而,由于低齡組樣本量較少,有效隨訪的患者有限,結(jié)果可能具有一定的局限性。

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