TACE中灌注氟尿嘧啶、奧沙利鉑、吡柔比星對(duì)老年肝癌患者HTATⅠP2/TⅠP30水平的影響

劉春鋒 劉賽 李俊紅

(淄博市第一醫(yī)院 1介入治療科，山東 淄博 255200；2肝膽血管外科)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)肝癌死亡率為15.97/10萬(wàn)〔1〕，我國(guó)原發(fā)性肝癌的高發(fā)年齡為40～60歲，隨著人均壽命的延長(zhǎng)，老年肝癌患者的比例逐漸增加。鑒于該病的發(fā)病率及惡性程度高且具有隱匿性，患者臨床就診時(shí)常已處于腫瘤晚期，加之老年群體多合并全身性疾病、心肺功能較差等，手術(shù)切除率低且復(fù)發(fā)率高，因此多建議患者行非手術(shù)方案治療〔2〕。經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)是當(dāng)今臨床中晚期肝癌患者首選的非手術(shù)療法，其主要通過(guò)阻斷腫瘤血進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞〔3〕，但單一使用TACE難以讓病灶清除，甚至還可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)活化，促使新的血管形成，造成肝癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，加大了患者的疾病負(fù)擔(dān)〔4〕。研究證實(shí)〔5〕，血清人類免疫缺陷病毒Ⅰ型反式激活蛋白(HTATⅠP2/TⅠP30)的水平可反映乳腺癌、肝癌、結(jié)腸癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。本研究在TACE中動(dòng)脈灌注氟尿嘧啶、奧沙利鉑、吡柔比星，觀察其對(duì)老年肝癌患者血清HTATⅠP2/TⅠP30水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2020年1月在淄博市第一醫(yī)院行手術(shù)治療的老年肝癌患者98例，采用隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組與治療組各49例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肝癌標(biāo)準(zhǔn)〔6〕；②年齡>60歲；③能夠耐受經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞(TAE)和TACE治療；④預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往未接受過(guò)免疫治療及放化療；②合并其他腫瘤患者；③出現(xiàn)淋巴結(jié)、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移；④精神、認(rèn)知異常。兩組一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組基本資料比較〔n(%),n=49〕

1.2方法 對(duì)照組行TAE治療，局麻常規(guī)消毒后，在右股動(dòng)脈處穿刺，置入5F動(dòng)脈鞘和5F造影導(dǎo)管，行肝動(dòng)脈造影，借助微導(dǎo)管超選直接到達(dá)病灶主要血管，依據(jù)腫瘤情況借助微球或碘油栓塞供血?jiǎng)用}。TACE組麻醉、穿刺、置管等均與TAE組一致，置管成功后經(jīng)導(dǎo)管將750 mg/m2氟尿嘧啶(齊魯制藥有限公司，H37021281)、60 mg奧沙利鉑(山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，H20123347)灌注至腫瘤供血?jiǎng)用}，灌注時(shí)間>15 min，然后再將20 mg/m2吡柔比星(深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，H10930105)與適量碘油混合后栓塞至腫瘤供血?jiǎng)用}。

1.3觀察指標(biāo) ①參照RECIST〔7〕評(píng)估效果，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)及疾病進(jìn)展(PD)?？刂坡?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。②治療前后采集患者空腹外周靜脈血3 ml，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)甲胎蛋白(AFP)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(b-FGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平。③治療前、后抽取患者空腹靜脈血5 ml，ELISA檢測(cè)HTATⅠP2/TⅠP30、協(xié)同共刺激因子(B7-H4)、白細(xì)胞介素(IL)-10、IL-17水平，試劑盒選自上海盈公實(shí)業(yè)有限公司。④隨訪至2020年1月，比較兩組無(wú)疾病進(jìn)展生存期(PFS)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

2 結(jié) 果

2.1臨床效果比較 觀察組臨床治療控制率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組療效比較〔n(%),n=49〕

2.2血清學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組AFP、b-FGF及VEGF水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組上述指標(biāo)均較治療前顯著下降(P<0.001)，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.001)。見(jiàn)表3。

表3 兩組血清學(xué)各指標(biāo)比較

2.3兩組血清HTATⅠP2/TⅠP30、B7-H4、IL-10、IL-17水平比較 治療前，兩組HTATⅠP2/TⅠP30、B7-H4、IL-10、IL17水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組上述指標(biāo)均較治療前顯著下降(P<0.001)，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組HTATⅠP2/TⅠP30、B7-H4、IL-10、IL17水平比較

2.4兩組生存時(shí)間比較 截至隨訪結(jié)束，觀察組平均PFS為53 w(95%CI：36.747～69.253)，對(duì)照組PFS為22 w(95%CI：12.358～31.642)，觀察組顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組無(wú)疾病進(jìn)展生存曲線

3 討 論

諸多臨床實(shí)踐證實(shí)，只有不到40%的肝癌患者在診斷后有機(jī)會(huì)行手術(shù)切除術(shù)，同時(shí)全身放化療的總體療效欠佳〔8〕。肝癌的高發(fā)人群開(kāi)始向老齡化趨勢(shì)發(fā)展，至2030年，65歲以上的老年人將達(dá)到發(fā)病高峰〔9〕。老年肝癌患者由于多器官功能代償不足，一般情況相對(duì)較差，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，臨床真正適合手術(shù)治療的老年患者比例相對(duì)較低，治療效果及預(yù)后均較差，生存期短。介入治療作為無(wú)法行手術(shù)治療的肝癌患者的一線選擇，其主要機(jī)制為選擇性阻斷病灶的血流灌注，使腫瘤細(xì)胞凋亡，但隨著治療的推進(jìn)，腫瘤細(xì)胞會(huì)對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，無(wú)法完全殺死腫瘤。所以在行TACE術(shù)治療時(shí)，如何抑制腫瘤血管生成、降低復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于肝癌患者至關(guān)重要。

本研究在TACE中選用了氟尿嘧啶、奧沙利鉑、吡柔比星的聯(lián)合化療方案，氟尿嘧啶是肝癌化療最有效的藥物之一，其在體內(nèi)可影響DNA合成〔10〕；奧沙利鉑可通過(guò)促使腫瘤細(xì)胞DNA形成鏈內(nèi)、鏈間交聯(lián)而降低其活性〔11〕；吡柔比星能夠阻滯腫瘤細(xì)胞DNA從而抑制DNA聚合酶，進(jìn)一步拮抗腫瘤細(xì)胞惡性增殖〔12〕。Goutagny等〔13〕認(rèn)為氟尿嘧啶與奧沙利鉑協(xié)同作用較好，對(duì)于癌細(xì)胞的殺滅作用更強(qiáng)。本研究中TACE在TAE基礎(chǔ)上與化療藥物進(jìn)行聯(lián)合，力求在阻斷腫瘤灶血供的同時(shí)直接將化療藥物通過(guò)供血?jiǎng)用}灌注至病灶內(nèi)部，將化療藥物聚集于局部病灶處，從而達(dá)到殺滅腫瘤的目的。AFP在原發(fā)性肝癌患者中可升高，通過(guò)其水平升高可對(duì)腫瘤的復(fù)發(fā)和預(yù)后等進(jìn)行推斷，其也被證明為監(jiān)測(cè)肝癌治療反應(yīng)的有價(jià)值的工具〔14〕。腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中，承擔(dān)為新生的血管供給營(yíng)養(yǎng)的職責(zé)，加之新生血管內(nèi)皮通透性良好，腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液較為容易，VEGF是目前作用最強(qiáng)的內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，其與受體結(jié)合后可促進(jìn)腫瘤血管的生長(zhǎng)〔15〕；b-FGF為促血管生成因子，其能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化增殖，二者均在腫瘤機(jī)體血清中表達(dá)升高〔16〕。本研究提示TACE聯(lián)合化療藥物治療，對(duì)腫瘤血管的生成起著或輕或重的抑制作用，阻斷了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與侵襲。HTATⅠP2/TⅠP30是一種抑癌基因，人體組織及腫瘤細(xì)胞中均存在，可與絡(luò)氨酸及血管生成抑制劑結(jié)合，影響細(xì)胞正常的生命周期和凋亡機(jī)制〔17〕。何濤等〔18〕研究指出，B7-H4在肝癌組織中的表達(dá)明顯高于癌旁組織。本研究提示TACE中動(dòng)脈灌注氟尿嘧啶、奧沙利鉑、吡柔比星，可調(diào)節(jié)患者體內(nèi)HTATⅠP2/TⅠP30、B7-H4水平。治療前，患者體內(nèi)的肝癌細(xì)胞能夠促進(jìn)HTATⅠP2/TⅠP30在癌細(xì)胞中的表達(dá)，增加其含量，TACE的介入治療后對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制作用突出，故HTATⅠP2/TⅠP30水平下降。B7-H4在肝癌患者體內(nèi)異常表達(dá)升高，介入治療可下調(diào)其水平，抑制T細(xì)胞的增殖，降低其他炎癥因子的分泌與合成，可提高患者的免疫機(jī)制。此外，本研究提示TACE中動(dòng)脈灌注氟尿嘧啶、奧沙利鉑、吡柔比星能夠通過(guò)延長(zhǎng)肝癌患者的PFS，延緩腫瘤的復(fù)發(fā)與進(jìn)展，從而幫助患者實(shí)現(xiàn)延長(zhǎng)生存期的目的。

綜上，在TACE中動(dòng)脈灌注氟尿嘧啶、奧沙利鉑、吡柔比星，能明顯改善肝癌患者血清各指標(biāo)情況，降低機(jī)體HTATⅠP2/TⅠP30水平，延長(zhǎng)患者的生存期，效果顯著。