經(jīng)內(nèi)鏡腔內(nèi)射頻消融聯(lián)合膽管支架置入治療晚期胰腺癌并梗阻性黃疸的臨床研究

陳娟，潘長寶，徐慶成，陳煒煒，陳超伍，劉軍，向曉星，鄧登豪

（蘇北人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇揚(yáng)州225001）

近年來，胰腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，位于胰頭部的惡性腫瘤患者，常因腫瘤瘤體逐漸增大壓迫膽管導(dǎo)致梗阻性黃疸，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)[1]。內(nèi)科保守治療的主要原則為，膽管通暢引流減輕黃疸、緩解疼痛和提高生活質(zhì)量。ERCP 途徑膽管金屬支架置入是目前治療胰腺惡性腫瘤并梗阻性黃疸的首選方案[2]。由于膽管支架置入并不能對(duì)腫瘤本身進(jìn)行治療，隨著腫瘤進(jìn)展容易造成膽道再阻塞，從而再次引起梗阻性黃疸和癌性疼痛等癥狀[3-4]。如何延緩胰腺癌病情發(fā)展、延長支架通暢期和預(yù)防膽管支架再阻塞，已成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）已廣泛用于臨床，主要用于治療肝臟和腎臟等實(shí)質(zhì)性臟器腫瘤，并取得了滿意的效果。國內(nèi)外關(guān)于腔內(nèi)RFA 應(yīng)用于胰腺癌治療的臨床報(bào)道較少。本研究回顧性分析內(nèi)鏡腔內(nèi)RFA聯(lián)合膽管支架置入治療46 例晚期胰腺癌并梗阻性黃疸患者的臨床資料，旨在探討經(jīng)內(nèi)鏡腔內(nèi)RFA 的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年1月－2019年9月本院46 例失去手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期胰腺癌并梗阻性黃疸患者的臨床資料。依據(jù)治療方法分為射頻組（n=16，腔內(nèi)RFA聯(lián)合支架置入）與對(duì)照組（n=30，單純支架置入）。射頻組中，男10 例，女6 例，平均年齡（73.25±11.63）歲；對(duì)照組中，男21 例，女9 例，平均年齡（71.50±9.53）歲。兩組患者血清總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）和術(shù)前疼痛視覺模擬評(píng)分（visual analogue scales，VAS）等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of the general data between the two groups

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者臨床癥狀主要表現(xiàn)為持續(xù)性中上腹痛和（或）伴有腰背部放射痛，肝功能提示梗阻性黃疸；②經(jīng)CT、MRCP、CA19-9 檢測(cè)或超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢（endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy，EUS-FNA）證實(shí)為晚期胰腺癌并梗阻性黃疸，且影像學(xué)證實(shí)存在膽管或胰管擴(kuò)張；③入選前未行放、化療；④未使用過相關(guān)止痛藥物。排除手術(shù)禁忌證的患者。

1.2 器械

ERCP 采用日本Olympus 公司的TJF-260 電子十二指腸鏡、Olympus 公司十二指腸乳頭括約肌切開刀、超滑泥鰍導(dǎo)絲、COOK公司的膽胰管擴(kuò)張管、胰管塑料支架、膽管非覆膜金屬支架，RFA 采用英國EMcision公司的Habib EndoHPB射頻消融導(dǎo)管。

1.3 方法

1.3.1 術(shù)前準(zhǔn)備所有患者術(shù)前均完善血常規(guī)、肝腎功能、凝血常規(guī)和腫瘤標(biāo)志物CA19-9 測(cè)定，評(píng)估腫瘤TNM 分期。術(shù)前8 h 禁食禁水，術(shù)前1 h 預(yù)防性靜脈使用廣譜抗生素，術(shù)前30 min直腸應(yīng)用吲哚美辛栓100 mg。

1.3.2 手術(shù)方法手術(shù)在丙泊酚靜脈麻醉下進(jìn)行，電子十二指腸鏡插入降部見到十二指腸乳頭，膽管插管成功后，造影明確膽管狹窄情況，回抽出造影劑后拔出造影導(dǎo)管；在導(dǎo)絲引導(dǎo)下插入擴(kuò)張管以擴(kuò)張膽管狹窄段，對(duì)照組置入膽管金屬非覆膜金屬支架，支架兩端均位于狹窄病變段1 cm 以上。射頻組擴(kuò)張膽管狹窄段后，在導(dǎo)絲引導(dǎo)下先進(jìn)行膽管內(nèi)射頻消融，消融功率為10 W，總消融時(shí)間2 min，消融長徑2 cm，對(duì)于梗阻長度>2 cm 的病變采用分段射頻消融，消融完成后，再在導(dǎo)絲引導(dǎo)下釋放膽管金屬非覆膜支架。兩組合并胰管狹窄的患者均行狹窄段胰管擴(kuò)張后置入胰管塑料支架。待術(shù)后黃疸消褪，根據(jù)患者身體狀況及自愿原則，給予吉西他濱行基礎(chǔ)靜脈化療1～3個(gè)療程。

1.4 術(shù)后隨訪及觀察指標(biāo)

1.4.1 并發(fā)癥發(fā)生情況術(shù)后24 h 化驗(yàn)血常規(guī)、血清淀粉酶和脂肪酶等，觀察患者有無發(fā)熱、腹痛和內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）后相關(guān)并發(fā)癥（膽管炎、胰腺炎、消化道穿孔、出血、膽漏和胰漏等）發(fā)生。

1.4.2 黃疸消退情況術(shù)后1 周復(fù)查血清膽紅素。術(shù)后1周血清TBIL降至術(shù)前的50%為黃疸有效緩解。

1.4.3 腹痛緩解情況采用VAS 評(píng)估患者術(shù)前和術(shù)后1個(gè)月的腹痛情況：完全感覺不到疼痛，或VAS評(píng)分較術(shù)前降低≥6 分的為完全緩解（complete remission，CR）；疼痛明顯緩解，且不影響睡眠或VAS 評(píng)分較術(shù)前降低4 或5 分的為部分緩解（partial remission，PR）；疼痛有一定程度緩解，但仍然影響睡眠或VAS 評(píng)分較術(shù)前降低2 或3 分的為輕微緩解（minimal remission，MR）；疼痛幾乎沒有緩解，或VAS 較術(shù)前降低<2 分的為無效緩解（invalid remission，NR），完全緩解和部分緩解的視為有效緩解。疼痛緩解率= （CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1.4.4 中位生存時(shí)間和支架中位通暢時(shí)間通過門診和電話方式于術(shù)后1、3、6、9 和12 個(gè)月進(jìn)行隨訪，主要觀察終點(diǎn)是患者生存期，次要觀察終點(diǎn)是支架通暢時(shí)間。其中，中位生存時(shí)間為患者首次射頻消融至死亡的時(shí)間。

1.4.5 支架堵塞及處理要求術(shù)后出現(xiàn)支架堵塞的患者及時(shí)入院，再次行支架置入術(shù)（對(duì)照組）或支架內(nèi)RFA（射頻組）。支架堵塞的標(biāo)準(zhǔn)為：患者術(shù)后血清TBIL 降低到一定水平后出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，同時(shí)生化檢查提示TBIL及DBIL進(jìn)行性升高，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)膽管較術(shù)前明顯擴(kuò)張。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 模型的Log-rank檢驗(yàn)比較兩組支架中位通暢時(shí)間和中位生存時(shí)間。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較

所有患者在丙泊酚靜脈麻醉下完成手術(shù)，術(shù)后未出現(xiàn)穿孔、出血、膽漏和胰漏等情況；射頻組和對(duì)照組術(shù)后各出現(xiàn)1例膽管炎；射頻組出現(xiàn)一過性胰腺炎2 例，對(duì)照組3 例，予以對(duì)癥處理后癥狀均消失。兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組患者治療情況比較

兩組患者術(shù)后臨床相關(guān)指標(biāo)比較見表2。

表2 兩組患者術(shù)后臨床相關(guān)指標(biāo)比較Table 2 Comparison of postoperative clinical indicators between the two groups

2.2.1 兩組患者黃疸消退情況比較對(duì)照組患者術(shù)前TBIL 和DBIL 分別為（184.06±130.00）和（160.65±119.93）μmol/L，術(shù)后降至（112.21±84.27）和（84.23±70.01）μmol/L，術(shù)前術(shù)后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；射頻組患者術(shù)前TBIL和DBIL 分別為（181.51±114.14）和（156.90±105.79）μmol/L，術(shù)后降至（62.99±42.31）和（50.89±37.78）μmol/L，術(shù)前術(shù)后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；射頻組黃疸消退程度較對(duì)照組更明顯（P<0.05）。

2.2.2 兩組患者中位生存時(shí)間和支架中位通暢時(shí)間比較所有患者均完成術(shù)后12 個(gè)月的隨訪，通過Kaplan-Meier模型分析得出，射頻組中位生存時(shí)間為296 d（95%CI：233.3～358.7），較對(duì)照組的240 d（95%CI：205.1～274.9）長，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）；用相同的方法得出兩組支架中位通暢時(shí)間分別為241 d（95%CI：208.7～275.3）和188 d（95%CI：167.9～208.1），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009）。對(duì)照組膽管阻塞的患者均再次或多次行ERCP 下膽管清理和（或）置入膽管支架，射頻組則在膽管清理后再次或多次行腔內(nèi)RFA。見附圖。

附圖 兩組患者支架中位通暢時(shí)間和生存時(shí)間分析Attached fig.Analysis of the median stent patency time and survival time between the two groups

2.2.3 兩組患者VAS 比較對(duì)照組患者術(shù)后1個(gè)月VAS 評(píng)分為（3.37±1.73）分，較術(shù)前（6.03±2.16）分明顯降低（P<0.05）；射頻組術(shù)后1 個(gè)月為（1.25±0.86）分，較術(shù)前的（6.00±2.13）分明顯降低。射頻組降低程度較對(duì)照組更明顯，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 兩組患者腹痛緩解有效率比較

射頻組腹痛緩解有效率為87.5%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的26.7%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者腹痛緩解有效率比較 例（%）Table 3 Comparison of the abdominal pain relief efficiency between the two groups n（%）

3 討論

胰腺癌是惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤之一，大多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，手術(shù)切除率僅為10%～20%，5年存活率約為5%[5]。胰腺癌以胰頭癌為主，隨著腫瘤的進(jìn)一步生長容易壓迫膽管和胰管，進(jìn)而引起阻塞性黃疸和腹痛等臨床癥狀，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降[6]。梗阻若不及時(shí)解除，會(huì)導(dǎo)致肝功能進(jìn)一步惡化，不僅其他抗腫瘤治療無法進(jìn)行，還會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的膽道感染、電解質(zhì)紊亂、肝衰竭，甚至死亡[1]。經(jīng)內(nèi)鏡膽管內(nèi)金屬支架置入可以有效解除膽道梗阻，改善肝功能，但是隨著腫瘤的進(jìn)展和瘤體體積逐漸增大，膽道金屬內(nèi)支架會(huì)再次出現(xiàn)不同程度的狹窄或阻塞[7]。探究如何有效破壞腫瘤內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)和控制病情發(fā)展，對(duì)于延長膽管支架通暢期、降低支架再阻塞率、改善患者生活質(zhì)量、降低醫(yī)療費(fèi)用等，具有很高的臨床價(jià)值。

近年來，RFA在實(shí)體性腫瘤（如肝癌）中得到了廣泛的應(yīng)用，對(duì)控制腫瘤進(jìn)展有明確的作用[8]。EndoHPB 是一種經(jīng)內(nèi)鏡在惡性膽道梗阻部位置入的雙極導(dǎo)管，末端的環(huán)形電極相距8 mm 左右，可以產(chǎn)生長約25 mm的加熱區(qū)，具有加熱和凝固膽管組織的能力，根據(jù)預(yù)先設(shè)置的功率和時(shí)間參數(shù)，通過側(cè)視內(nèi)鏡進(jìn)行手術(shù)，以開放阻塞的膽管[9]，并可長時(shí)間地延緩腫瘤生長，保持支架通暢。STEEL等[10]首次報(bào)道了膽管內(nèi)RFA 在人類膽道腫瘤中的應(yīng)用，結(jié)果顯示膽管內(nèi)RFA 安全可行。FIGUEROA-BAROJAS 等[11]報(bào)道了20 例無法手術(shù)切除的惡性膽道狹窄患者，經(jīng)內(nèi)鏡腔內(nèi)RFA 治療后，膽管狹窄直徑由1.7 mm 增大到5.2 mm。

本研究中，射頻組采用經(jīng)內(nèi)鏡腔內(nèi)RFA，患者術(shù)后未出現(xiàn)膽道出血、穿孔及膽漏等嚴(yán)重并發(fā)癥，射頻組與對(duì)照組患者術(shù)后均出現(xiàn)了膽管炎和一過性胰腺炎等輕微并發(fā)癥，予以對(duì)癥處理后癥狀消失，說明腔內(nèi)膽管RFA在輸出時(shí)間≤2 min、功率≤10 W時(shí)是相對(duì)安全的。兩組患者術(shù)后黃疸較術(shù)前明顯消退，射頻組患者黃疸下降程度較對(duì)照組更明顯（P<0.05），表明膽管支架結(jié)合腔內(nèi)RFA可以更好地改善膽管狹窄程度，從而提高引流效果。對(duì)于膽道嚴(yán)重狹窄、無法放置支架的患者，通過腔內(nèi)RFA 治療，有可能會(huì)獲得放置支架的機(jī)會(huì)。本研究中，射頻組患者膽管金屬支架中位通暢時(shí)間和中位生存時(shí)間均長于對(duì)照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明經(jīng)內(nèi)鏡腔內(nèi)RFA可以在一定程度上控制腫瘤的生長，從而減緩瘤體對(duì)金屬支架的侵犯，延長了支架的通暢期，同時(shí)也避免了患者因支架再次堵塞而多次接受內(nèi)鏡治療的痛苦，還可延長患者生存時(shí)間，節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用[12-13]。膽道支架術(shù)后再梗阻程度與患者的病死率有非常密切的關(guān)系，而腔內(nèi)RFA 可降低膽道金屬支架的再阻塞率[14]。本研究隨訪期間，射頻組中出現(xiàn)了支架阻塞的患者，給予膽道清理、及時(shí)行RFA 和（或）膽道支架置入后，再次延長了支架的通暢期。

胰頭部惡性腫瘤常壓迫胰管出口，從而導(dǎo)致胰管壓力增大和胰液排出受阻，嚴(yán)重時(shí)甚至可誘發(fā)急性胰腺炎，隨著病程的進(jìn)展，增大的瘤體也會(huì)侵犯或者牽拉胰腺包膜，引發(fā)患者劇烈的腹痛[15]。本研究合并胰管狹窄的患者，均在導(dǎo)絲引導(dǎo)下行胰管擴(kuò)張術(shù)后再行胰管支架置入術(shù)，兩組患者術(shù)后腹痛情況均較術(shù)前有所緩解，考慮與胰管支架置入后一定程度上減輕了胰管壓力有關(guān)，而射頻組術(shù)后患者腹痛緩解更明顯，考慮與腔內(nèi)RFA 導(dǎo)管傳播熱量引起局部凝固性壞死使腫瘤縮小有關(guān)。

經(jīng)內(nèi)鏡腔內(nèi)RFA 聯(lián)合膽管支架置入治療晚期胰腺惡性腫瘤并梗阻性黃疸患者，筆者的體會(huì)是：①瘤體直徑在2 cm 以內(nèi)的病例，經(jīng)內(nèi)鏡腔內(nèi)RFA 治療效果更好；②在擴(kuò)張的膽管內(nèi)注入適量造影劑，可以清楚顯示RFA 導(dǎo)管頭端；③膽管明顯狹窄的患者，在膽管擴(kuò)張管擴(kuò)張后，再用取石氣囊加壓擴(kuò)張膽管，RFA導(dǎo)管頭端更容易越過狹窄段，對(duì)于狹窄段較長的膽管分段進(jìn)行消融，可以最大程度地破壞腫瘤組織；④先行腔內(nèi)RFA，再放置膽管支架。

綜上所述，經(jīng)內(nèi)鏡RFA 治療晚期胰腺癌并梗阻性黃疸安全、可行、有效，腔內(nèi)RFA 聯(lián)合膽管金屬支架置入可以對(duì)腫瘤局部進(jìn)行消融，一定程度上延緩了腫瘤的生長，能更好地解除膽道梗阻、改善肝功能、延長膽管支架通暢時(shí)間和生存時(shí)間，提高了胰腺癌晚期患者的生活質(zhì)量，值得開展多中心的臨床研究。