達(dá)雷妥尤單抗治療復(fù)發(fā)難治性系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性

郭錦洲 任貴生 梁丹丹 黃湘華

現(xiàn)病史48歲女性,因“確診腎淀粉樣變性近2年,干細(xì)胞移植后9個(gè)月”于2020-08-19入院?；颊?018年10月初無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫,無(wú)腰痛、肉眼血尿,無(wú)皮疹、關(guān)節(jié)痛,于國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心查尿蛋白定量7.18g/24h,血白蛋白22.8 g/L,血清肌酐(SCr)48.62 μmol/L,堿性磷酸酶53 U/L,血紅蛋白120 g/L,血游離輕鏈κ 807 mg/L(參考值3.3～19.4 mg/L),λ 11.5 mg/L(參考值5.71～26.3 mg/L),κ/λ 70.17(參考值0.26～1.65),血清免疫固定電泳(sIFE):κ輕鏈型單克隆免疫球蛋白條帶。心肌標(biāo)志物:N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)712.0 ng/L,肌鈣蛋白T(TnT)0.021 ng/ml。心臟超聲:室間隔厚度9 mm,左室后壁厚度9 mm,左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)56%。心臟MRI:左心室基底段、中段、室間隔延遲強(qiáng)化,細(xì)胞外容積高于0.4。上腹部CT未見(jiàn)肝臟體積增大。骨髓形態(tài):成熟漿細(xì)胞2.5%,熒光原位雜交(FISH):1q21擴(kuò)增20%,第11和14對(duì)染色體易位[t(11;14)]23%,免疫分型:漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的1.58%,表型為CD38+、CD138+、CD19-、CD56+、CD45±、cκ+、cλ-,為單克隆性漿細(xì)胞。腎穿刺活檢病理:光鏡:腎小球系膜區(qū)和血管袢、動(dòng)脈壁見(jiàn)PAS弱陽(yáng)性物質(zhì)分布(圖1A);PASM-Masson:腎小球節(jié)段袢見(jiàn)毛刺樣嗜銀物(圖1B);剛果紅染色陽(yáng)性,偏振光下見(jiàn)蘋(píng)果綠雙折光(圖1C);輕鏈染色κ陽(yáng)性,λ陰性(圖1D)。皮膚脂肪組織剛果紅染色陽(yáng)性,偏振光下見(jiàn)蘋(píng)果綠雙折光(圖1E);輕鏈染色κ陽(yáng)性、λ陰性(圖1F)。診斷為系統(tǒng)性輕鏈(AL)型淀粉樣變性(累及腎臟、心臟、皮膚,Mayo 2012年修訂版分期 Ⅱ期)。

圖1 腎組織和皮膚脂肪組織病理A:腎小球系膜區(qū)和毛細(xì)血管袢(↑)、動(dòng)脈壁(↑)大量PAS弱陽(yáng)性物質(zhì)分布(PAS,×400);B:腎小球節(jié)段袢見(jiàn)毛刺樣嗜銀物(↑)(PAS-Masson,×400);C:腎組織剛果紅染色陽(yáng)性(↑)(剛果紅，×200);D:κ輕鏈染色陽(yáng)性(↑)(IF，×400);E:皮膚脂肪組織剛果紅染色陽(yáng)性(↑)(剛果紅，×200),偏振光下見(jiàn)蘋(píng)果綠雙折光(↑);F:皮膚脂肪組織κ輕鏈染色陽(yáng)性(↑)(IF，×400)

患者自2018年11月至2019年5月在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受硼替佐米+地塞米松(BD)方案化療(硼替佐米1.3 mg/m2+地塞米松40 mg,第1、4、8、11天給藥,28d為1個(gè)療程),共計(jì)7個(gè)療程,血液學(xué)獲得部分緩解(PR),尿蛋白波動(dòng)在5.72～7.42 g/24h,評(píng)估腎臟無(wú)反應(yīng)(圖2)。第7療程后復(fù)查dFLC 501.4 mg/L,評(píng)估血液學(xué)進(jìn)展(PD),于2019-07-15至國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心住院行自體干細(xì)胞移植(ASCT)治療。入院后查尿蛋白定量8.15g/24h,血清白蛋白24.10 g/L,血游離輕鏈κ 342.5 mg/L,λ 5.0 mg/L,κ/λ 68.50。7月21日開(kāi)始行粒細(xì)胞刺激因子動(dòng)員,兩次行自體外周血干細(xì)胞采集,共采集CD34+細(xì)胞11×106/kg。11月15日、16日予美法侖預(yù)處理(劑量200 mg/m2),11月18日、19日行干細(xì)胞回輸,過(guò)程順利。干細(xì)胞回輸后第9天粒細(xì)胞植入、第10天血小板植入。ASCT后1個(gè)月(2019-12-18)復(fù)查血游離輕鏈κ 17.5 mg/L,λ 16.6 mg/L,κ/λ 1.05,sIFE仍見(jiàn)κ鏈免疫球蛋白條帶,評(píng)估血液學(xué)非常好的部分緩解(VGPR),但腎臟和心臟無(wú)反應(yīng)。2020-03-18復(fù)查dFLC升至429.2 mg/L,評(píng)估PD,再次給予BD方案化療2個(gè)療程,評(píng)估血液學(xué)獲得PR,心臟緩解,腎臟仍無(wú)反應(yīng)。為進(jìn)一步治療,2020-08-19因“腎臟淀粉樣變性”第3次入院。病程中患者精神、食欲、睡眠尚可,大便正常,尿量正常,體重、體力無(wú)明顯變化。

圖2 不同階段治療方案的血液學(xué)、心臟和腎臟療效評(píng)估BD:硼替佐米+地塞米松;HDM/ASCT:大劑量美法侖+自體造血干細(xì)胞移植;DD:達(dá)雷妥尤單抗+地塞米松；dFLC:血清受累和非受累輕鏈差值;NT-proBNP:N端腦鈉肽前體；:部分緩解;:非常好的部分緩解;:完全緩解;:疾病進(jìn)展;:疾病穩(wěn)定

既往史2019年11月發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺實(shí)性腫塊伴鈣化,BI-RADS超聲分級(jí)4A級(jí),左側(cè)乳腺3點(diǎn)鐘實(shí)性腫塊,BI-RADS超聲分級(jí)4A級(jí),隨訪穩(wěn)定。2019年11月行干細(xì)胞回輸期間輸注血小板20U及血漿300 ml。個(gè)人史及家族史無(wú)特殊。

體格檢查體溫36.7℃,脈搏87次/min,呼吸16次/min,血壓110/75 mmHg,身高168 cm,體重55 kg,體質(zhì)量指數(shù)19.5 kg/m2。慢性病容,營(yíng)養(yǎng)良好。舌體無(wú)肥大。心肺查體未及明顯異常。腹軟,無(wú)壓痛、反跳痛。雙下肢不腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿檢檢查 尿蛋白定量8.32g/24h。NAG酶18.7 U/(g·Cr),RB蛋白1.76 mg/L。

血液檢查

血常規(guī) 白細(xì)胞3.99×109/L,血紅蛋白120 g/L,血小板232×109/L,C反應(yīng)蛋白1.0 mg/L。

血生化 鈣1.97 mmol/L,余電解質(zhì)正常,SCr 66.3 μmol/L,尿素氮4.92 mmol/L,尿酸267 μmol/L,白蛋白21.40 g/L,球蛋白13.5 g/L,轉(zhuǎn)氨酶正常,總膽固醇10.78 mmol/L,三酰甘油5.53 mmol/L,堿性磷酸酶71.00 U/L。D二聚體0.10 mg/L。

心肌指標(biāo) TnT 0.022 ng/ml,NT-proBNP 520.4 ng/L。

血游離輕鏈 κ 260.0 mg/L,λ 9.4 mg/L,κ/λ 27.66。免疫固定電泳見(jiàn)κ輕鏈單克隆免疫球蛋白條帶。

體液免疫 IgG 1.71 g/L,IgA 0.36 g/L,IgM 0.321 g/L。

影像學(xué)檢查胸部CT未見(jiàn)明顯異常。心臟超聲:超聲心動(dòng)圖所見(jiàn)考慮淀粉樣變累及心臟。(1)左室舒張功能輕度減低。(2)右心縱向收縮功能減低。(3)房間隔中部考慮房間隔瘤。(4)少量心包積液。聲學(xué)造影:左室基底段心內(nèi)膜下心肌灌注略減。消化系統(tǒng)超聲:(1)膽囊繼發(fā)性改變。(2)肝胰脾聲像圖未見(jiàn)占位。

診療分析病史特點(diǎn):(1)中年女性;(2)臨床表現(xiàn)為腎病綜合征;(3)血游離輕鏈比值異常,伴血M蛋白陽(yáng)性(κ輕鏈型);(4)腎組織及皮膚脂肪組織剛果紅陽(yáng)性,輕鏈染色κ陽(yáng)性,λ陰性;(5)心臟超聲示室間隔、左室后壁厚度正常,NT-proBNP>332 pg/ml;(6)骨髓流式提示存在κ輕鏈限制性表達(dá)的克隆性漿細(xì)胞,與血M蛋白及組織病理輕鏈染色一致;(7)骨髓細(xì)胞學(xué)示漿細(xì)胞比例2.5%(<10%),同時(shí)無(wú)高鈣血癥、腎功能損傷、貧血、骨質(zhì)破壞(CRAB)表現(xiàn),可排除多發(fā)性骨髓瘤(MM)。綜上,AL型淀粉樣變性(累及腎臟、心臟、皮膚)診斷明確。本次入院后查dFLC<180 mg/L,TnT<0.025 ng/ml,NT-proBNP<1 800 ng/L,因此Mayo 2012年修訂版分期為Ⅱ期。

最后診斷(1)系統(tǒng)性κ輕鏈型淀粉樣變性(累及腎臟、心臟、皮膚,Mayo 2012年修訂版分期 Ⅱ期)；(2)自體造血干細(xì)胞移植術(shù)后；(3)雙側(cè)乳腺腫瘤。

治療及隨訪本例患者接受硼替佐米、大劑量美法侖+自體造血干細(xì)胞移植(HDM/ASCT)方案后反復(fù)復(fù)發(fā),且均未獲得持續(xù)VGPR及以上血液學(xué)緩解,而t(11;14)是蛋白酶體抑制劑(PIs)、免疫調(diào)節(jié)劑(IMIDs)治療AL的預(yù)后不良因素[1-2],因此繼續(xù)給予以PIs、IMIDs或美法侖為基礎(chǔ)的化療預(yù)期療效不佳。

患者于2020-08-20接受達(dá)雷妥尤單抗(DARA)+地塞米松(DD方案)治療。DARA單次劑量900 mg(16 mg/kg),首次用藥分2d使用(400 mg d1、500 mg d2),DARA用藥前1h給予對(duì)乙酰氨基酚緩釋片、氯雷他定膠囊、異丙嗪注射劑、甲潑尼龍注射劑,用藥期間給予地塞米松20 mg維持靜脈滴注預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)。治療過(guò)程順利,無(wú)不適。8月24日復(fù)查dFCL由250.6 mg/L降至4 mg/L,κ/λ比值由27.66降至1.8,評(píng)估血液學(xué)VGPR。第1療程每周給藥1次,4針后評(píng)估血液學(xué)達(dá)CR。1個(gè)月后開(kāi)始第2療程,每2周給藥一次。末次隨訪時(shí)間2020-12-08(第8針DARA后2周),血液學(xué)持續(xù)CR,腎臟無(wú)反應(yīng)(圖2)。

討 論

AL型淀粉樣變性是一種罕見(jiàn)的漿細(xì)胞疾病,異常漿細(xì)胞分泌的淀粉樣纖維絲沉積于組織和器官,導(dǎo)致器官功能受損,主要累及心臟、腎臟和肝臟。環(huán)磷酰胺/硼替佐米/地塞米松方案被認(rèn)為是新診斷AL型淀粉樣變性的標(biāo)準(zhǔn)療法,血液學(xué)CR率為23%～47%[3-4]。也有研究認(rèn)為BD基礎(chǔ)上加用環(huán)磷酰胺并不能提高緩解率和改善預(yù)后[5],而B(niǎo)D誘導(dǎo)續(xù)貫HDM/ASCT方案1年和2年CR率分別達(dá)到67.9%和70.0%[6]。即便如此,新診斷AL型淀粉樣變性患者2年死亡率仍達(dá)到40%[7]。對(duì)于IMIDs和PIs治療無(wú)反應(yīng)或者PD的患者,需要更好的治療方案。

DARA是全人源IgG1κ型單抗,特異性靶向Ⅱ型跨膜糖蛋白CD38分子,通過(guò)直接作用、Fc依賴(lài)機(jī)制和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)揮抗?jié){細(xì)胞作用[8-9]。在新診斷和難治復(fù)發(fā)性MM患者,DARA單藥或聯(lián)合治療顯示出良好抗腫瘤效果,且無(wú)嚴(yán)重心臟和腎臟毒性,其靜脈制劑于2015年11月獲批上市。AL型淀粉樣變性患者骨髓中克隆性漿細(xì)胞同樣表達(dá)CD38,為DARA治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性提供理論依據(jù)。2016年Mayo醫(yī)學(xué)中心首次報(bào)道DARA治療2例復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者,均獲得血液學(xué)CR且僅有輕微輸注相關(guān)反應(yīng)(IRR)[10]。同年9月啟動(dòng)的一項(xiàng)2期臨床研究納入40例復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者,給予6個(gè)療程DARA聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素,47.5%患者獲得VGPR及以上療效,其中VGPR為40%,2年總體生存率(OS)達(dá)到74%[11]。2017年4月啟動(dòng)的另一項(xiàng)2期臨床研究采用DARA單藥治療直至PD或出現(xiàn)不能耐受毒副作用,最長(zhǎng)給藥24個(gè)月,86%患者達(dá)到VGPR及以上療效,其中CR率33%,中位無(wú)進(jìn)展生存(PFS)達(dá)到28個(gè)月[12]。多項(xiàng)回顧性研究同樣顯示良好療效,ORR達(dá)到64%～86%,其中CR達(dá)到8%～40%,VGPR達(dá)到23%～53%[13-15]。DARA治療的不良反應(yīng)較少,1～2級(jí)IRR發(fā)生率為5%～47%,3級(jí)IRR發(fā)生率0～10%[11-15]。常見(jiàn)的IRR包括胸悶/呼吸困難(49%)、咳嗽(30%)、鼻塞/流涕(24%)、眼部不適(18%)和惡心/嘔吐(18%)[14]。本例患者未出現(xiàn)IRR。

本例患者接受第1針DARA治療后評(píng)估血液學(xué)VGPR,4針后評(píng)估CR,與文獻(xiàn)報(bào)道一致。研究顯示47.5%患者在第1針用藥后獲得PR及以上療效,其中32.5%達(dá)到VGPR。第1針用藥后的dFLC水平和dFLC下降幅度可用于預(yù)測(cè)血液學(xué)反應(yīng)[11]。如4針用藥后未獲得血液學(xué)緩解,繼續(xù)用藥仍難以獲得緩解[11,14]。3個(gè)月時(shí)獲得深度緩解(dFLC<10mg/L)的患者3年未切換治療方案生存率為82%,而未達(dá)到深度緩解組僅25%[14]。

器官功能緩解依賴(lài)于循環(huán)中受累輕鏈的清除,獲得VGPR及以上血液學(xué)緩解的患者更易獲得器官緩解[11-12]。本例患者血液學(xué)快速緩解,但隨訪16周仍未觀察到腎臟反應(yīng)。研究顯示,DARA治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者心臟獲得首次反應(yīng)和最佳反應(yīng)的中位時(shí)間為12.8～20周和44～67.2周,腎臟獲得首次反應(yīng)和最佳反應(yīng)的中位時(shí)間為18～24周和51.6～54周[12,14]。只要血液學(xué)仍處于緩解狀態(tài),即使在治療6～12個(gè)月后仍未出現(xiàn)器官反應(yīng)也不建議增加藥物或者調(diào)整治療方案。截至末次評(píng)估本例患者仍處于腎病綜合征狀態(tài),我們相信隨著治療繼續(xù),只要血液學(xué)持續(xù)緩解狀態(tài),最終能達(dá)到腎臟緩解。

本例患者骨髓漿細(xì)胞存在1q21擴(kuò)增和t(11;14)。Mayo骨髓瘤分層及風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整治療(mSMART)分層系統(tǒng)將1q21擴(kuò)增和t(11；14)分別歸入MM的高危組和標(biāo)危組[16]。在AL型淀粉樣變性中t(11;14)是最常見(jiàn)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常,約50%～60%患者的骨髓FISH檢測(cè)到t(11;14),約1/3患者檢測(cè)到1q21擴(kuò)增[17-18]。1q21擴(kuò)增是MD方案(美法侖+地塞米松)治療AL型淀粉樣變性的預(yù)后不良因素[19],但不是BD方案的預(yù)后不良因素,而t(11;14)則明顯影響B(tài)D方案在AL型淀粉樣變性的療效和預(yù)后[1]。此外,t(11;14)也是IMIDs治療AL型淀粉樣變性的預(yù)后不良因素[2]。DARA治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性的研究則顯示1q21擴(kuò)增是影響OS和EFS的危險(xiǎn)因素,而t(11;14)與更好的EFS相關(guān)[13]。本例患者接受BD、HDM/ASCT等方案療效不佳、反復(fù)復(fù)發(fā),考慮與漿細(xì)胞存在t(11；14)和1q21擴(kuò)增相關(guān),但在接受DARA治療后獲得血液學(xué)緩解。另有研究發(fā)現(xiàn)t(11;14)漿細(xì)胞BCL-2/MCL-1比值升高,存在t(11;14)的復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者接受BCL-2抑制劑Venatoclax治療后80%獲得VGPR及以上療效[20]。Venatoclax在DARA治療失敗的存在t(11;14)的AL型淀粉樣變性患者同樣有效[21]。本例患者如在DARA維持治療期間再次出現(xiàn)PD,可嘗試Venatoclax治療。

目前文獻(xiàn)報(bào)道DARA治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性的給藥方案源自MM,采用4周1療程,單次劑量16 mg/kg,前8周每周給藥1次,第9～24周每2周給藥1次,第25周開(kāi)始每4周給藥1次。然而DARA治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性的療程并不統(tǒng)一。臨床研究顯示DARA治療6個(gè)療程的2年P(guān)FS為51.2%、中位PFS 為24.8個(gè)月[11],維持治療2年的中位PFS為28個(gè)月[12],而在真實(shí)世界中維持治療的2年未切換治療方案生存率為62%[14]。本例患者腫瘤負(fù)荷較低,且治療反應(yīng)好,考慮到治療費(fèi)用等因素,在第1療程結(jié)束后4周才啟動(dòng)第2療程,并將用藥間隔延長(zhǎng)至2周,仍能維持血液學(xué)CR,因此我們認(rèn)為DARA治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性無(wú)需照搬MM用藥模式。

小結(jié):本例復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者,在PIs、大劑量美法侖聯(lián)合ASCT后復(fù)發(fā),其骨髓FISH存在t(11；14),經(jīng)DARA聯(lián)合地塞米松治療快速獲得深度的血液學(xué)緩解,且安全性良好。其遠(yuǎn)期預(yù)后仍需進(jìn)一步隨訪觀察。