右歸丸聯(lián)合西藥治療骨質(zhì)疏松癥的Meta分析

劉小沛 王相東 邢文文 譚從娥

陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP) 是一種代謝性疾病，易造成骨量下降、骨組織微結(jié)構(gòu)退變而引發(fā)骨脆性增加和骨折[1]。骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類[2]。隨著人口老齡化程度的不斷加劇，骨質(zhì)疏松癥患病率有逐年上升的趨勢(shì)，已成為嚴(yán)峻的公共健康問(wèn)題之一[2-3]。目前骨質(zhì)疏松癥的西藥治療主要以雙膦酸鹽類、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、甲狀旁腺素類似物、鍶鹽等為主[4]。這些藥物雖然能改善骨代謝、調(diào)節(jié)骨重建、有益于成骨細(xì)胞形成，但是都存在一定的毒副作用和局限性，大大降低了患者的依從性[2-3]。如部分患者服用雙膦酸鹽類藥后有腹痛、泛酸等消化道刺激癥狀[5]；選擇性雌激素受體調(diào)控劑只局限于女性[6]并增加了患冠心病以及乳腺腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[7]；甲狀旁腺素類似物這類藥物的療效與劑量和時(shí)間的關(guān)系密切，小劑量的間斷服用能促進(jìn)骨形成，大劑量則會(huì)造成骨量丟失[8]；部分患者早期服用鍶鹽會(huì)出現(xiàn)腹痛、泄瀉等消化道癥狀和皮炎等不良反應(yīng)[9]。

近年來(lái)，中醫(yī)藥在治療骨質(zhì)疏松癥方面療效顯著。中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)的整體調(diào)節(jié)、療效顯著而持久、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，在治療一些慢性疾病中彰顯出巨大的優(yōu)勢(shì)，特別是與西藥聯(lián)合應(yīng)用能產(chǎn)生協(xié)同作用，得到越來(lái)越多患者的認(rèn)可。右歸丸具有溫補(bǔ)腎陽(yáng)、填精止遺的功效，可以對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者起到較好的干預(yù)效果，但是中藥對(duì)于疾病的治療一般有起效較慢、藥物療效不明等不足，本研究擬采用Meta分析法，進(jìn)一步驗(yàn)證右歸丸的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；②研究對(duì)象均符合中醫(yī)腎陽(yáng)虛辨證[28]并且符合《中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)(第三稿·2014版)》關(guān)于“骨質(zhì)疏松癥”的診斷標(biāo)準(zhǔn)[29]；③干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組為右歸丸聯(lián)合西藥常規(guī)治療,對(duì)照組為西藥常規(guī)治療,療程明確，具有明確的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；不限是否使用盲法操作，發(fā)表語(yǔ)言形式為中文或英文；④結(jié)局指標(biāo)：有效率、新發(fā)脆性骨折、血鈣、骨密度、中醫(yī)癥狀療效。排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)不全，無(wú)法進(jìn)行納入統(tǒng)計(jì)分析；②數(shù)據(jù)重復(fù)文獻(xiàn)；③實(shí)驗(yàn)組除使用右歸丸以外，還聯(lián)用了中醫(yī)其他療法，如針灸、火罐等；④合并其他嚴(yán)重疾?。虎菥C述、摘要、病例報(bào)告、信件、評(píng)論性等形式發(fā)表的文章予以排除。

1.2 方法

1.2.1文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提?。哼\(yùn)用預(yù)先設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行背對(duì)背提取資料，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、患者年齡等基本信息以及相關(guān)結(jié)局指標(biāo)。當(dāng)研究者有意見(jiàn)分歧時(shí)，協(xié)商解決。

1.2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：使用Cochrane“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具對(duì)納入研究的偏移風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括以下幾個(gè)方面：① 隨機(jī)序列的生成；② 分配隱藏；③ 對(duì)受試者、試驗(yàn)相關(guān)人員是否實(shí)施盲法；④ 效應(yīng)指標(biāo)測(cè)評(píng)施盲；⑤ 結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；⑥ 選擇性報(bào)告結(jié)果；⑦ 偏倚的其他來(lái)源。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

RevMan5.3被用于Meta分析。連續(xù)變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均差法(MD)及其95%可信區(qū)間(CI)表示，二分類變量采用比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示。當(dāng)P≥0.1，I2<50 %時(shí)可以認(rèn)為異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型，當(dāng)P<0.1，I2>50 %則認(rèn)為存在異質(zhì)性，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。當(dāng)異質(zhì)性過(guò)高時(shí)，使用敏感性分析檢驗(yàn)異質(zhì)性來(lái)源。納入研究的發(fā)表偏倚采用Begg、Egger及漏斗圖表示，當(dāng)Begg、Egger的P值<0.05或漏斗圖不對(duì)稱時(shí)，提示可能存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征

檢索到原始文獻(xiàn)260篇，其中CNKI知網(wǎng)101篇、萬(wàn)方54篇、維普網(wǎng)43篇、CBM 54篇，PubMed 1篇、Embase 2篇、Cochrane Library 5篇，最終納入11篇文獻(xiàn)[11-21]。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量總體上較低，隨機(jī)分組的方法不明確。11篇隨機(jī)分配中只有2篇提及隨機(jī)數(shù)字表法，其余8篇僅描述隨機(jī)分組而未描述具體的隨機(jī)方法，只有1篇提及對(duì)患者使用盲法。僅有1篇報(bào)告隨訪，所有文獻(xiàn)均沒(méi)有提及隨機(jī)方案的隱藏。見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果

2.3 療效評(píng)價(jià)Meta分析

2.3.1總有效率：8篇文獻(xiàn)[10-12,14,16-18,20]報(bào)告了右歸丸聯(lián)合西藥治療骨質(zhì)疏松癥的總有效率，固定效應(yīng)模型分析,合并效應(yīng)量分析結(jié)果顯示，右歸丸聯(lián)合組治療骨質(zhì)疏松癥的總有效率顯著高于西藥對(duì)照組(RR=1.29,95%CI：1.21～1.39,Z=7.27,P<0.000 01)。見(jiàn)圖2。

圖2 右歸丸聯(lián)合西藥治療骨質(zhì)疏松癥總有效率森林圖

2.3.2中醫(yī)癥狀療效：有兩篇文獻(xiàn)[10,19]涉及中醫(yī)癥狀療效，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，所得合并效應(yīng)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=3.59，95%CI：0.40～32.68，Z=1.14，P=0.26)，可以認(rèn)為證據(jù)尚不足以證明干預(yù)措施有效。見(jiàn)圖3。

圖3 右歸丸聯(lián)合西藥治療骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)癥狀積分森林圖

2.3.3骨密度:有6篇文獻(xiàn)[10,13-16,20]涉及骨密度，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，所得合并效應(yīng)量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.77，Z=3.11,P=0.002)，可認(rèn)為右歸丸聯(lián)合西藥在改善骨質(zhì)疏松癥骨密度方面優(yōu)于西藥對(duì)照組。見(jiàn)圖4。采用敏感性分析方法以研究骨密度的異質(zhì)性來(lái)源，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來(lái)源主要是黎敏等的研究。取掉此研究后，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)進(jìn)而發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性低(P=0.23，I2=31%)；運(yùn)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,臨床療效合并效應(yīng)量差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.53,95%CI：0.28～1.25，Z=3.11,P=0.002)，不改變使用右歸丸聯(lián)合西藥治療骨質(zhì)疏松癥的骨密度優(yōu)于對(duì)照組西藥的結(jié)論，見(jiàn)圖5。

圖4 右歸丸聯(lián)合西藥治療骨質(zhì)疏松癥的骨密度森林圖

圖5 右歸丸聯(lián)合西藥治療骨質(zhì)疏松癥的骨密度敏感性分析

2.3.4新發(fā)脆性骨折：有3篇[13-14,16]文獻(xiàn)涉及新發(fā)脆性骨折，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)得出異質(zhì)性較低(P=0.80,I2=0)，分析模型使用固定效應(yīng)模型，得出合并效應(yīng)量差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.29，95%CI：0.17～0.51,Z=4.40,P<0.000 1)，可以認(rèn)為右歸丸聯(lián)合西藥在降低新發(fā)脆性骨折方面明顯優(yōu)于西藥對(duì)照組。見(jiàn)圖6。

圖6 右歸丸聯(lián)合西藥治療骨質(zhì)疏松癥新發(fā)脆性骨折森林圖

2.3.5不良反應(yīng)：有6篇文獻(xiàn)[10-11,13-16]涉及了血鈣濃度，固定效應(yīng)模型所得合并效應(yīng)量差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.09，Z=2.48,P=0.01)，可以認(rèn)為右歸丸聯(lián)合組在治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)對(duì)于血鈣濃度的升高可能沒(méi)有西藥對(duì)照組那么明顯。見(jiàn)圖7。

圖7 右歸丸聯(lián)合西藥治療骨質(zhì)疏松癥血鈣濃度森林圖

2.3.6發(fā)表偏倚分析：分析結(jié)果顯示，漏斗圖有良好的對(duì)稱性，故可知此研究發(fā)表偏倚相對(duì)較小。見(jiàn)圖8。對(duì)納入研究的總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚的定量分析，分析方法采用Begg和Egger法，得出總有效率P=0.454>0.05，可認(rèn)為本次研究無(wú)發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖9。

圖8 右歸丸聯(lián)合西藥治療骨質(zhì)疏松癥總有效率的漏斗圖

圖9 右歸丸聯(lián)合西藥治療骨質(zhì)疏松癥的Begg、Egger分析結(jié)果

2.3.7GRADE證據(jù)分級(jí)：對(duì)納入的5個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)等級(jí)分析，采用GRADE profiler 3.6，分析結(jié)果如下：右歸丸聯(lián)合西藥治療骨質(zhì)疏松癥的總有效率、中醫(yī)癥狀療效、骨密度以及不良反應(yīng)證據(jù)質(zhì)量級(jí)別為低，右歸丸聯(lián)合西藥治療骨質(zhì)疏松癥在新發(fā)脆性骨折方面的證據(jù)質(zhì)量為中等質(zhì)量。見(jiàn)圖10。

圖10 GRADE 分級(jí)

3 討論

本研究結(jié)果表明右歸丸與常規(guī)西藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)在提高總有效率、改善骨密度含量、降低新發(fā)脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)方面均優(yōu)于西藥對(duì)照組，并且不良反應(yīng)血鈣濃度低于對(duì)照組，但是在癥狀改善方面和對(duì)照組比較無(wú)顯著差異。本研究采用敏感性分析發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性不影響原有結(jié)論，可以認(rèn)為右歸丸治療骨質(zhì)疏松癥的療效穩(wěn)定。

OP的主要癥狀為腰背疼痛乏力、活動(dòng)受限以下肢為甚，遇冷加重[28]，屬于中醫(yī)“骨痿”“骨痹”“痿癥”等范疇。骨質(zhì)疏松癥病變?cè)诠牵浔驹谀I。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病的發(fā)生、發(fā)展與“腎氣”密切相關(guān)?！端貑?wèn)·六節(jié)臟象論》曰：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也，其華在發(fā)，其充在骨”。因此，病因病機(jī)可歸納為腎虛精虧、正虛邪侵和先天不足，以致骨失所養(yǎng)，髓失所充[22]。右歸丸出自張景岳的《景岳全書(shū)》，該方是在腎氣丸的基礎(chǔ)上去三瀉之品，加溫腎益精之品而來(lái)，是臨床上用于治療腎陽(yáng)虛證的經(jīng)典方劑[24]，其治療骨質(zhì)疏松癥的療效已得到臨床驗(yàn)證。

右歸丸的現(xiàn)代藥理學(xué)研究提示其療效機(jī)制涉及神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌等多個(gè)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)作用是重要分支之一。研究[23]表明腎虛與骨量、骨代謝、骨密度相關(guān)蛋白的表達(dá)均有關(guān)。實(shí)驗(yàn)研究[23]證明了右歸丸有促進(jìn)骨吸收和新骨形成、改善骨代謝的作用。章建華等[25]通過(guò)對(duì)骨質(zhì)疏松腎陽(yáng)虛、腎陰虛狀態(tài)下右歸丸含藥血清對(duì)成骨細(xì)ERK1/2、Wnt/β-catenin信號(hào)通路干預(yù)作用的研究，發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松腎陽(yáng)虛證候狀態(tài)下右歸丸含藥血清對(duì)成骨細(xì)胞增殖、ALP、β-catenin、ERK1、ERK2 mRNA及蛋白的表達(dá)作用較骨質(zhì)疏松腎陰虛證候狀態(tài)下右歸丸含藥血清的作用強(qiáng),這一研究結(jié)論為右歸丸的溫補(bǔ)腎陽(yáng)功效提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。李健鵬等[26]通過(guò)觀察右歸丸對(duì)去卵巢骨質(zhì)疏松模型大鼠鈣磷代謝和骨代謝的影響,發(fā)現(xiàn)右歸丸能明顯升高去卵巢骨質(zhì)疏松模型大鼠的骨密度和骨強(qiáng)度，其機(jī)制可能與鈣、磷、BGP和TRACP代謝等調(diào)節(jié)有關(guān)。

本研究的局限性：①樣本量較小，需要更大的樣本研究來(lái)提供更確切的結(jié)論；②由于納入文獻(xiàn)的質(zhì)量較低，影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性；③所有納入研究均為已發(fā)表文獻(xiàn)，未能納入灰色文獻(xiàn)；④由于外文文獻(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)予以排除，故納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)。

綜上所述，當(dāng)前的證據(jù)表明，右歸丸可以對(duì)骨質(zhì)疏松癥起到很好的干預(yù)作用[30-31]，在使用鈣劑、雙膦酸鹽、阿法骨化醇和降鈣素等西藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合右歸丸治療骨質(zhì)疏松癥可以顯著提高臨床有效率，而且在減少新發(fā)脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)、提高骨密度、促進(jìn)骨質(zhì)生成等方面均可與西藥產(chǎn)生協(xié)同作用，具有不良反應(yīng)低的優(yōu)點(diǎn)。臨床應(yīng)用時(shí)，需結(jié)合臨床醫(yī)師的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和臨床環(huán)境加以運(yùn)用。同時(shí)需提高原始研究的數(shù)量和質(zhì)量，以期得到更加科學(xué)、準(zhǔn)確、高質(zhì)量的證據(jù)，為臨床決策提供參考。