低劑量阿替普酶治療高齡腦梗死急性期患者有效性及安全性分析

葛建亮 曹紅玉 李召晨 胡文立

我國已進入人口老齡化階段[1]，高齡腦梗死患者數(shù)量逐年增加。腦梗死后一般會遺留不同程度的神經(jīng)功能缺損，影響正常的人際交往和工作生活，部分患者甚至會完全喪失勞動能力，加重了社會經(jīng)濟負擔；老年人腦梗死后常需要人照顧，嚴重影響了我國的社會勞動力資源。靜脈溶栓是血管再通的首選治療方法，重組組織型纖維酶原激活劑阿替普酶（rt-PA）是國際上最常用的溶栓藥物，美國及歐洲缺血性腦卒中治療指南建議rt-PA溶栓治療標準劑量為0.9mg/kg，而高齡患者基礎疾病多，溶栓出血風險高，《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》指出可根據(jù)患者的出血風險、病情嚴重程度等因素給予0.6mg/kg低劑量rt-PA靜脈溶栓治療[2],但目前臨床上高齡患者溶栓率仍很低。本研究旨在觀察低劑量rt-PA治療高齡腦梗死急性期患者的有效性與安全性，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象選擇2018年6月～2020年6月在我院就診、發(fā)病在4.5h內、年齡≥80歲的高齡腦梗死患者68例，行頭顱CT證實為新發(fā)腦梗死，且臨床資料完整。隨機分為觀察組和對照組，各34例，觀察組采用低劑量rt-PA 0.6mg/kg，對照組采用標準劑量rt-PA 0.9mg/kg靜脈溶栓治療，兩組最大劑量均為90mg。其中男40例，女28例，年齡80～94歲，平均（83.1±4.26）歲。美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分1～25分，平均（7.23±3.28）分；發(fā)病至溶栓時間36～268min，平均（122.1±73.6）min；有吸煙史26例，2型糖尿病26例，高血壓40例，腦卒中史36例，合并心房顫動16例，服用抗凝藥物11例；前循環(huán)梗死45例，后循環(huán)梗死23例；根據(jù)目前國際通用的急性腦梗死病因分型（Trial of org 10172 in acute stroke treatment，TOAST）[3]分類：大動脈粥樣硬化型40例（58.8%），心源性栓塞20例（29.4%），穿支動脈病變型5例（7.4%），其他已知原因2例（2.9%），不明原因1例（1.5%）。患者本人或其家屬同意參加本研究并接受靜脈溶栓治療，簽署知情同意書。排除標準：①有顱內出血或嚴重頭顱外傷史;②3周內有手術或身體其他部位出血；③口服抗凝藥物，且凝血酶原時間＞15s或國際標準化比值＞1.7；④既往有嚴重腦血管病或外傷后遺癥，發(fā)病前改良Rankin量表（mRS）評分＞2分；⑤合并嚴重肝腎功能不全、腫瘤史；⑥血壓升高：收縮壓≥180mmHg(1mmHg=0.133kPa)或舒張壓≥100mmHg；⑦即刻血糖＜2.8mmol/L或＞22.22mmol/L; ⑧血小板計數(shù)低于100×109/L；⑨1周內有不可壓迫部位的動脈穿刺；⑩懷疑有動靜脈畸形、顱內腫瘤，未經(jīng)治療的顱內動脈瘤3周內有顱內、脊髓等關鍵部位手術史。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。兩組患者年齡、性別、吸煙、疾病史等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組基線資料比較[n（%）]

1.2 治療方法兩組均使用德國勃林格殷格翰公司生產(chǎn)的rt-PA（規(guī)格50mg/瓶或20mg/瓶）靜脈溶栓，最大劑量均不超過90mg，觀察組0.6mg/kg，其中15%初始量在1min內靜脈推注，剩余量1h內靜脈注射泵入。對照組采用標準劑量0.9mg/kg，其中10%初始量在1min內靜脈推注，剩余量1h內靜脈注射泵入。溶栓后24h復查頭顱CT或MRI排除顱內出血，給予口服拜阿司匹林100～300mg/d和（或）氯吡格雷75mg/d抗血小板治療。所有患者給予阿托伐他汀鈣20～40mg調脂穩(wěn)定斑塊治療；給予丁苯酞軟膠囊（石藥集團）0.2g，每日3次改善側枝循環(huán)治療。

1.3 有效性與安全性評價標準所有患者溶栓前、溶栓后24h采用NIHSS評分進行神經(jīng)功能評估。NIHSS評分較溶栓前減少≥4分或減少至0分為療效顯著；減少＜4分為好轉；分值無減少或增加為無效；分值較溶栓前增加為加重[4]。顱內出血定義為溶栓后24h或神經(jīng)功能出現(xiàn)下降時復查頭顱CT提示腦出血；癥狀性顱內出血（SICH）定義為復查頭顱CT提示腦出血，并伴有神經(jīng)功能惡化（NIHSS評分增加≥4分或死亡）。觀察有無消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚黏膜、牙齦等部位活動性出血，有無肝腎功能損害、嚴重過敏等。統(tǒng)計溶栓后1周內出血率及3個月的全因病死率。

1.4 隨訪出院3個月采取門診復診為主、電話隨訪為輔的方式隨訪，采用mRS評分評價3個月療效。mRS評分0～2分為預后良好，mRS評分3～6分為預后不良。評價患者3個月生存情況及獨自生活能力。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組溶栓治療效果和3個月預后情況比較兩組患者療效顯著率、預后良好率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。觀察組病死率為11.8%（4/34），對照組為8.9%（3/34），兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.159，P=0.690）。

表2 兩組溶栓治療效果和3個月預后情況比較[n(%)]

2.2 兩組不良反應比較兩組各發(fā)生1例SICH；兩組溶栓后消化道、牙齦、泌尿系統(tǒng)、皮膚黏膜等部位出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但觀察組出血總發(fā)生率低于對照組（26.5% vs 50.0%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組均未出現(xiàn)明顯過敏反應和嚴重肝腎功能不全，見表3。

表3 兩組患者出血發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

急性腦梗死是由于腦部血流循環(huán)障礙引起腦組織缺血缺氧甚至壞死，導致患者出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)，嚴重者可遺留殘疾甚至死亡。而早期靜脈溶栓能第一時間改善腦組織缺血，是急性腦梗死的有效治療手段，rt-PA是目前臨床廣泛應用的溶栓藥物，能夠迅速恢復腦組織血流灌注，減輕神經(jīng)功能缺損程度[5，6]。體內纖維蛋白被rt-PA中的賴氨酸殘基激活后轉化為纖溶酶，對血栓產(chǎn)生溶解作用。其作用特異性較高，出血發(fā)生率顯著低于尿激酶等溶栓藥物，故rt-PA是各國指南首先推薦的溶栓藥物[7，8]。2008年ECASSⅢ研究發(fā)現(xiàn)[9]，發(fā)病時間在3～4.5h內接受靜脈rt-PA溶栓仍可獲益，而發(fā)生SICH風險與之前研究相當。然而中國國家卒中登記研究顯示，在發(fā)病3h內到達醫(yī)院的急性卒中患者中，只有19.3%符合靜脈溶栓條件的患者給予靜脈溶栓，整體溶栓率不到2%[10]，與歐美發(fā)達國家溶栓水平（約為10%）相比有很大差距。其中高齡患者溶栓的比率更低，主要原因為：①高齡患者高級皮層功能已經(jīng)下降，卒中后表現(xiàn)更明顯，不能第一時間發(fā)現(xiàn)卒中，錯過了溶栓的最佳時機。對于部分老年人在溶栓前獲得其知情同意相對困難，有研究表明，超過35%的急性腦梗死患者存在急性認知障礙或語言障礙，使其喪失靜脈溶栓治療的知情同意能力[11]。②高齡患者基礎疾病較多，臨床癥狀往往不典型，容易被基礎疾病原有癥狀掩蓋，影響臨床醫(yī)生的判斷，導致溶栓時間延誤。③臨床醫(yī)生及家屬擔心溶栓后出血，對治療沒有信心，選擇保守治療。然而第三次國際卒中試驗（IST-3）顯示，高齡腦梗死患者使用rt-PA靜脈溶栓后6個月的主要終點事件發(fā)生率明顯降低，存活并且能夠功能獨立[12]。心房顫動是老年人腦梗死重要的致病原因，且發(fā)病率呈逐年增長趨勢[13]，心房顫動所致的腦梗死患者時間窗內接受rt-PA靜脈溶栓可獲益[14，15]。目前認為心源性栓塞發(fā)病機制是由于左心耳（Left atrial appendage，LAA）結構與功能發(fā)生改變，導致血流瘀滯，進而出現(xiàn)LAA血栓形成，脫落后栓塞顱內血管狹窄處或分叉部位，引起腦動脈血管急性閉塞而出現(xiàn)梗死[16]。研究認為，心房顫動導致血栓的患者血管再通機會反而更大，原因是這類患者血栓中富含纖維蛋白，更易被溶栓藥物溶解。本研究納入患者中心源性栓塞溶栓依然有效，且并未增加出血。心源性栓塞并不是影響靜脈溶栓安全性和有效性的獨立危險因素，對患者3個月的預后和死亡也無影響[17]，所以房顫未被列為溶栓禁忌證。

顱內出血是rt-PA靜脈溶栓后最嚴重的并發(fā)癥，是導致患者死亡的主要原因。有研究表明，年齡是溶栓治療后顱內出血的獨立危險因素之一，≥75歲患者顱內出血發(fā)生率高達10.3%，腦出血成為制約早期溶栓安全性最主要的并發(fā)癥[18]。導致腦出血的因素有：發(fā)病年齡、發(fā)病初NIHSS評分、溶栓藥用藥劑量、高血壓、腦梗死面積、超時間窗。國外曾進行兩項低劑量rt-PA遞增試驗，結果發(fā)現(xiàn)溶栓藥物副作用隨劑量增加，其中最嚴重的是增加出血風險[19，20]。國外研究發(fā)現(xiàn)，采用低劑量rt-PA治療可以降低rt-PA靜脈溶栓后SICH的發(fā)生率[21]。日本的臨床試驗結果表明，接受rt-PA對照組0.6mg/kg劑量治療的急性缺血性卒中（AIS）患者，其療效與給予0.9mg/kg劑量的rt-PA相當[22]。因此，日本藥品安全管理局批準的rt-PA使用劑量為0.6mg/kg。此外，Anderson等[21]研究發(fā)現(xiàn)SICH發(fā)生率在低劑量組(0.6mg/kg)和標準劑量組(0.9mg/kg)之間存在顯著差異，標準劑量組SICH發(fā)生率更高。Tan等[23]研究同樣證實低劑量rt-PA溶栓有效，出血風險小。雖然研究發(fā)現(xiàn)高齡是溶栓治療后腦出血的獨立危險因素，但并未影響患者遠期的神經(jīng)功能恢復[24]。本研究結果顯示，兩組顱內出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但標準劑量組總出血發(fā)生率明顯高于低劑量組，雖然兩組3個月的預后良好率差異無統(tǒng)計學意義，但出血患者住院時間會延長，增加醫(yī)療支出。

綜上所述，高齡腦梗死患者溶栓具有一定的挑戰(zhàn)性，在最短時間內給予靜脈溶栓是提高血管開通率、降低出血發(fā)生率的關鍵，患者能否獲益具有高度時間依賴性。低劑量與標準劑量rt-PA同樣能改善高齡腦梗死患者神經(jīng)功能，降低死亡率；與標準劑量rt-PA相比，低劑量rt-PA可降低總出血發(fā)生率。因此，對于有出血風險的高齡患者，權衡利弊后可選擇0.6mg/kg低劑量rt-PA靜脈溶栓治療。