妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥產(chǎn)婦產(chǎn)前總膽汁酸水平、胎兒頭圍與產(chǎn)后母嬰結(jié)局的相關(guān)性研究

黃方，張輝，馮小月

上海市松江區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，上海 201600

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ΙCP)是一種表現(xiàn)為妊娠中晚期皮膚瘙癢和血清膽汁酸升高的疾病?？梢l(fā)早產(chǎn)、胎兒窒息等，其發(fā)生率為0.1%～2%[1-2]。一項(xiàng)瑞典的薈萃分析結(jié)果顯示，當(dāng)ΙCP孕婦血清總膽汁酸(total bile acid，TBA)濃度達(dá)到及超過(guò)40μmol/L時(shí)，更易產(chǎn)生自發(fā)性早產(chǎn)、胎糞污染羊水和胎兒窒息等并發(fā)癥[3]。針對(duì)英國(guó)的隊(duì)列研究顯示，ΙCP患者宮內(nèi)胎兒死亡與血清TBA濃度過(guò)高有關(guān)[4]。然而，沒(méi)有任何研究足以評(píng)估ΙCP相關(guān)的胎兒死亡率是否高于某些TBA閾值，而臨床指南在很大程度上依賴(lài)于專(zhuān)家共識(shí)來(lái)確定受影響婦女的最佳治療方案[5-6]。臨床醫(yī)生經(jīng)常建議在妊娠36～40周時(shí)從醫(yī)源性分娩的管理入手，加強(qiáng)對(duì)此類(lèi)產(chǎn)婦的管理，以降低胎兒死亡風(fēng)險(xiǎn)，盡管這種方法缺乏實(shí)質(zhì)性依據(jù)。因此，需要進(jìn)一步研究ΙCP與正常和異常母嬰結(jié)局的關(guān)系，以期明確母嬰結(jié)局的預(yù)測(cè)因素。對(duì)胎兒頭圍預(yù)測(cè)產(chǎn)后母嬰結(jié)局尚未形成成熟的理論，雖然可見(jiàn)類(lèi)似文獻(xiàn)[7]，但樣本量較少且研究角度也不盡相同。本研究通過(guò)檢測(cè)ΙCP孕婦產(chǎn)前TBA、胎兒頭圍，旨在探討其在臨床中對(duì)ΙCP孕婦母嬰結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1～12月在上海市松江區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科正規(guī)產(chǎn)檢并分娩的120例單胎ΙCP產(chǎn)婦作為觀(guān)察組，主要接受熊去氧膽酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等藥物治療；以同期120例正常單胎妊娠產(chǎn)婦作為對(duì)照組。有關(guān)孕產(chǎn)婦人口統(tǒng)計(jì)學(xué)(如孕產(chǎn)婦年齡、孕次、產(chǎn)次)、病史、生化參數(shù)(如谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等)、妊娠結(jié)局(如出生體質(zhì)量、分娩方式、Apgar評(píng)分、羊水污染)等資料從所有ΙCP產(chǎn)婦的醫(yī)院記錄中檢索出來(lái)。所有妊娠并發(fā)嚴(yán)重的先天性畸形，包括染色體異常和/或多發(fā)性先天畸形，以及所有雙胞胎妊娠都被排除在研究之外。兩組孕婦的年齡、孕次、產(chǎn)次比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究獲得上海市松江區(qū)婦幼保健院倫理委員會(huì)和機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)，所有產(chǎn)婦或家屬簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組孕婦的一般資料比較(±s)

表1 兩組孕婦的一般資料比較(±s)

組別觀(guān)察組對(duì)照組t值P值例數(shù)120 120年齡(歲)24.56±3.78 24.56±3.85 4.328 0.673孕次1.59±0.64 1.59±0.60 3.652 0.877產(chǎn)次1.16±0.48 1.16±0.35 5.124 0.892

1.2 方法

1.2.1 ΙCP診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]孕婦產(chǎn)檢時(shí)，孕前無(wú)肝臟、膽道等急慢性病史。妊娠中、晚期出現(xiàn)軀干、四肢皮膚瘙癢，瘙癢程度各有不同，夜間加重，嚴(yán)重者甚至引起失眠。瘙癢大多在分娩后1～2 d緩解，少數(shù)在2 d以上。少部分患者出現(xiàn)瘙癢后2～4周內(nèi)出現(xiàn)黃疸，且黃疸程度較輕，并且在產(chǎn)后2周內(nèi)逐漸消失。血清TBA升高，可伴谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶輕至中度升高，診斷時(shí)測(cè)量TBA水平，平均每例患者測(cè)量2～3次，當(dāng)TBA水平≥10 mmol/L時(shí)診斷為ΙCP。排除糖尿病、感染、皮膚疾病以及其他妊娠并發(fā)癥患者。根據(jù)病情嚴(yán)重程度將120例ΙCP產(chǎn)婦分為輕度組(TBA水平為10～39μmol/L，68例)、重度組(TBA水平為40～99μmol/L，44例)、極重度組(TBA水平為≥100μmol/L，8例)。

1.2.2 ΙCP產(chǎn)婦產(chǎn)前及分娩時(shí)TBA檢測(cè) 使用羅氏Cobas c501分析儀，使用酶循環(huán)法測(cè)定血清中TBA水平。目前在我國(guó)沒(méi)有這方面的測(cè)量國(guó)標(biāo)。本研究中使用整個(gè)妊娠期間的最高測(cè)量值和分娩前的值進(jìn)行分析。

1.2.3 ΙCP產(chǎn)婦胎兒頭圍檢測(cè) 孕婦平臥位進(jìn)行常規(guī)超聲檢查胎兒頭圍指標(biāo)，超聲測(cè)量頭圍(HC)，采用目前國(guó)內(nèi)外通用的方法。超聲探頭橫切胎頭，顯示胎頭呈橢圓形環(huán)狀強(qiáng)回聲，清晰顯示出腦中線(xiàn)及兩側(cè)對(duì)稱(chēng)的丘腦回聲。凍結(jié)圖像后用軌跡球沿顱骨環(huán)外緣直接描記。超聲結(jié)果如圖1所示。

圖1 胎兒頭圍超聲檢測(cè)圖像

1.2.4 母嬰結(jié)局觀(guān)察指標(biāo) 母嬰結(jié)局分析指標(biāo)包括分娩方式、羊水胎糞污染、自發(fā)性和誘導(dǎo)性早產(chǎn)(定義為＜37周的分娩)、產(chǎn)后出血(定義為＞1 000 mL)、體質(zhì)量小于胎齡(定義為出生體質(zhì)量＜10%標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量)、窒息[定義為Apgar評(píng)分低(5 min以后＜7分)]，以及圍產(chǎn)期死亡(妊娠28周至分娩后7 d)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究中數(shù)據(jù)全部采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件(美國(guó)ΙBM公司)處理；Microsoft excel用于生成圖形、表格等。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(P25，P75)]表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)(有差異時(shí)以Nemenyi法進(jìn)行兩兩比較)。采用Spearman秩檢驗(yàn)分析母體和胎兒TBA水平間的相關(guān)性；采用Logistic回歸分析不良母嬰結(jié)局預(yù)測(cè)因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ΙCP產(chǎn)婦產(chǎn)前人口基線(xiàn)資料 ΙCP不同嚴(yán)重程度產(chǎn)婦的孕齡、吸煙、ΙCP病史、肝膽病史、乳酸脫氫酶水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但在使用藥物比例及TBA、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、總膽紅素水平方面比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；其中極重度組和重度組產(chǎn)婦使用藥物比例及TBA、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、總膽紅素水平明顯高于輕度組產(chǎn)婦，而極重度組產(chǎn)婦又明顯高于重度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 ICP產(chǎn)婦人口基線(xiàn)資料[M(P25，P75)，例(%)]

2.2 觀(guān)察組和對(duì)照組母嬰結(jié)局比較 四組產(chǎn)婦在分娩孕齡、胎兒性別、Apgar評(píng)分、低體質(zhì)量新生兒、窒息、中等護(hù)理、重癥監(jiān)護(hù)方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而在新生兒體質(zhì)量、分娩誘因、分娩方式、早產(chǎn)、胎糞污染、產(chǎn)后出血、圍產(chǎn)期死亡方面比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。其中，與對(duì)照組比較，極重度組產(chǎn)婦的新生兒體質(zhì)量較輕，選擇性剖腹產(chǎn)、早產(chǎn)、胎糞污染、產(chǎn)后出血、圍產(chǎn)期死亡比例較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；極重度組產(chǎn)婦產(chǎn)后出血比例高于輕度組，極重度組產(chǎn)婦新生兒體質(zhì)量低于重度組，早產(chǎn)、胎糞污染比例低于重度組和輕度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 觀(guān)察組和對(duì)照組產(chǎn)婦TBA水平、胎兒頭圍比較 四組產(chǎn)婦的臍帶TBA水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；分娩時(shí)產(chǎn)婦TBA水平、胎兒頭圍比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。分娩時(shí)產(chǎn)婦TBA水平由高至低為極重度組、重度組、輕度組、對(duì)照組，胎兒頭圍由大到小為對(duì)照組、輕度組、重度組、極重度組，兩兩比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表3 不同嚴(yán)重程度ICP產(chǎn)婦與對(duì)照組產(chǎn)婦的母嬰結(jié)局比較[M(P25，P75)，例(%)]

表4 不同嚴(yán)重程度ICP產(chǎn)婦與對(duì)照組產(chǎn)婦的TBA水平、胎兒頭圍比較[M(P25，P75)，±s]

表4 不同嚴(yán)重程度ICP產(chǎn)婦與對(duì)照組產(chǎn)婦的TBA水平、胎兒頭圍比較[M(P25，P75)，±s]

注：與對(duì)照組比較，a P＜0.05；與輕度組比較，b P＜0.05；與重度組比較，c P＜0.05。

指標(biāo)分娩時(shí)TBA水平(μmol/L)產(chǎn)婦臍帶胎兒頭圍(cm)輕度組(n=68)17.8(12.5，23.7)a 6.1(4.7，8.5)33.8±0.9a重度組(n=44)50.2(24.6，68.2)ab 9.2(5.7，15.3)32.4±1.1ab極重度組(n=8)100.4(22.3，141.8)abc 14.2(10.7，24.3)31.8±0.9abc對(duì)照組(n=120)9.5(6.2，13.6)2.4(1.1，4.9)35.2±2.6 H/F值7.114 0.415 7.269 P值0.001 0.237 0.002

2.4 母體和胎兒TBA水平間的相關(guān)性 Spearman秩相關(guān)性分析結(jié)果顯示，最高測(cè)量的母體TBA和臍帶TBA間、產(chǎn)婦分娩時(shí)TBA和臍帶TBA間存在顯著正相關(guān)(r=0.452、0.432，P均＜0.05)，見(jiàn)圖2。

2.5 不良母嬰結(jié)局的預(yù)測(cè)因素 以最高測(cè)量的TBA水平作為不良妊娠結(jié)局的連續(xù)預(yù)測(cè)因子。在調(diào)整母親年齡、孕齡和新生兒體質(zhì)量后，Logistic回歸結(jié)果顯示TBA是影響自發(fā)性早產(chǎn)、圍產(chǎn)期死亡及胎糞污染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，見(jiàn)表5。

圖2 母體和胎兒TBA水平之間的相關(guān)性

表5 不良母嬰結(jié)局的預(yù)測(cè)因素分析

3 討論

ΙCP對(duì)女性來(lái)說(shuō)是一種相對(duì)無(wú)威脅的疾病，但與孕婦胎兒并發(fā)癥有關(guān)。其與早產(chǎn)、羊水胎糞污染、胎兒窘迫和胎兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)[9]，但潛在機(jī)制尚不清楚。首先，對(duì)動(dòng)物的研究表明，高TBA水平對(duì)導(dǎo)致心律失常的心肌細(xì)胞有不利影響[10-12]。如果高TBA水平可能使胎兒發(fā)生致命的心律失常，則可能解釋死胎發(fā)生率增加。其次，已經(jīng)顯示TBA對(duì)胎盤(pán)絨毛膜靜脈的血管收縮作用，可能解釋了胎兒窘迫、窒息和死亡的發(fā)生[13]。最后，一些研究表明TBA可增加催產(chǎn)素受體的敏感性和其在人體子宮肌層的表達(dá)，可能澄清復(fù)雜的妊娠自發(fā)性早產(chǎn)機(jī)制[14-15]。ΙCP的診斷基于瘙癢與TBA水平升高的存在。盡管尚未確定胎兒預(yù)后不良的具體預(yù)測(cè)因素，但TBA水平較高(尤其是≥40 mmol/L)相關(guān)的胎兒并發(fā)癥發(fā)生率較高[16]。已證實(shí)用熊去氧膽酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸進(jìn)行母體治療可顯著緩解癥狀，降低血清TBA水平、延長(zhǎng)妊娠時(shí)間。然而，尚未證實(shí)其可改善胎兒的結(jié)果[17-18]。研究表明，TBA水平升高可導(dǎo)致ΙCP產(chǎn)婦胎盤(pán)上調(diào)催產(chǎn)素分泌水平，進(jìn)而導(dǎo)致滋養(yǎng)層蛻膜化，引發(fā)早產(chǎn)的發(fā)生。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)TBA可以刺激胎膜上皮，促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素釋放，上調(diào)前列腺素分泌水平，提高子宮肌層對(duì)催產(chǎn)素的敏感性，引發(fā)早產(chǎn)[19]。胎兒狀態(tài)、頭圍的異常通常伴隨心肺等器官發(fā)育異常，是胎兒窒息發(fā)生的主要因素。高濃度的TBA通過(guò)臍帶進(jìn)入胎兒體內(nèi)，胎兒缺乏有效的TBA清除機(jī)制，高水平的TBA導(dǎo)致胎兒排泄異常，引發(fā)羊水污染。另外，ΙCP產(chǎn)婦TBA持續(xù)高水平分泌會(huì)導(dǎo)致臍血供氧量降低，導(dǎo)致血流灌注，引發(fā)宮內(nèi)窘迫。本研究的目的是調(diào)查T(mén)BA水平、胎兒頭圍與不良妊娠結(jié)局之間的關(guān)系。此外，還研究分娩時(shí)胎兒和母體TBA水平之間的關(guān)系。ΙCP產(chǎn)婦產(chǎn)前TBA水平與ΙCP程度有關(guān)，根據(jù)TBA水平劃分為輕度、重度和極重度組。重度和極重度組產(chǎn)婦分娩時(shí)的平均孕齡較低。極重度組ΙCP胎兒出生體質(zhì)量顯著降低。隨著ΙCP嚴(yán)重程度的增加，自發(fā)性早產(chǎn)更為常見(jiàn)。在極重度組病例中更常發(fā)現(xiàn)胎糞污染羊水。對(duì)照組胎兒頭圍顯著高于觀(guān)察組，極重度組產(chǎn)婦胎兒頭圍最小。與輕度和重度組產(chǎn)婦相比，極重度組分娩時(shí)母親TBA水平也更高。最高測(cè)量的母體TBA和臍帶TBA間、產(chǎn)婦分娩時(shí)TBA和臍帶TBA間存在顯著正相關(guān)，且以最高測(cè)量的TBA水平作為不良妊娠結(jié)果的連續(xù)預(yù)測(cè)因子，結(jié)果顯示TBA是影響自發(fā)性早產(chǎn)、圍產(chǎn)期死亡及胎糞污染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示產(chǎn)前TBA水平可能作為評(píng)估ΙCP產(chǎn)后母嬰結(jié)局的臨床指標(biāo)。

綜上所述，產(chǎn)前TBA水平、胎兒頭圍與ΙCP發(fā)生有關(guān)，有助于判斷產(chǎn)婦疾病的嚴(yán)重程度，進(jìn)而評(píng)估產(chǎn)后母嬰結(jié)局。但臨床影響產(chǎn)后母嬰結(jié)局的因素較多，在今后需納入更多的樣本驗(yàn)證本研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。