不同劑量來曲唑聯(lián)合促性腺激素治療克羅米芬抵抗多囊卵巢綜合征的臨床觀察

楊 冬，王麗峰，張 穎，溫都蘇（.廣東省廉江市人民醫(yī)院婦科，廣東廉江 54400；.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東湛江 5403）

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡女性常見的生殖內(nèi)分泌及代謝功能異常疾病，近年來受環(huán)境和生活飲食等多種因素影響，PCOS 的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1?2]。PCOS 治療的重點(diǎn)在于促進(jìn)排卵和調(diào)整激素水平[3]?？肆_米芬是治療PCOS一線藥物，但有15%～20%患者會(huì)出現(xiàn)克羅米芬抵抗從而導(dǎo)致治療無效，因此，如何提高克羅米芬抵抗PCOS 患者的治療效果及治療安全性一直是婦產(chǎn)科關(guān)注的熱點(diǎn)[4]。來曲唑聯(lián)合促性腺激素治療克羅米芬抵抗PCOS 是《多囊卵巢綜合征中國診療指南》中推薦的治療方案，但是來曲唑的劑量暫未定論[5]。本研究通過探討不同劑量來曲唑聯(lián)合促性腺激素治療克羅米芬抵抗PCOS 的應(yīng)用價(jià)值，以期為PCOS 的治療提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

選取2017 年4 月至2020 年1 月在廉江市人民診治的克羅米芬抵抗PCOS 患者作為研究對(duì)象?？肆_米芬抵抗PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）無男方因素和免疫因素不孕；（2）近3個(gè)月未曾使用促排卵藥物和激素類藥物；（3）肝腎功能、胰島素抵抗指數(shù)、甲狀腺功能正常；（4）年齡20～40 歲；（5）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）雙側(cè)輸卵管堵塞；（2）無生育要求；（3）性器官和生殖器官先天發(fā)育異常；（4）伴先天性腎上腺皮質(zhì)增生、分泌雄激素的腫瘤、庫欣綜合征等；（5）不能配合完成本研究。入選135例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C組，每組45 例。A、B、C 組有黑刺皮征的構(gòu)成比分別為13.3%（6 例）、8.9%（4 例）和11.1%（5 例），痤瘡的構(gòu)成比分別為15.6%（7 例）、17.8%（8 例）和20.0%（9例），原發(fā)性不孕的構(gòu)成比分別為77.8%（35 例）、71.1%（32 例）和82.2%（37 例）。3 組一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 3組患者的一般情況 (,n=45)

表1 3組患者的一般情況 (,n=45)

3組比較均P>0.05

1.2 方法

所有患者均給予來曲唑（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133109）治療，于黃體酮撤藥性出血后的第5 天或月經(jīng)周期第5 天開始。具體為：A組和B 組分別給予來曲唑2.5 mg/d 和5.0 mg/d，均連續(xù)用藥5 d，C 組則給予20 mg 來曲唑頓服。3 組均采用陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡，隔天1 次，當(dāng)監(jiān)測(cè)到卵泡時(shí)給予患者肌內(nèi)注射促性腺激素（商品名：樂得寶，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字H10940097）75.0 IU/d 注射，隨后根據(jù)患者雌激素水平和卵泡發(fā)育情況調(diào)整劑量。卵泡達(dá)到14 mm 時(shí)開始使用測(cè)排卵試紙測(cè)試采用大衛(wèi)排卵檢測(cè)試條監(jiān)測(cè)患者排卵情況，每天3 次，當(dāng)黃體生成素（LH）到達(dá)峰值時(shí)（檢測(cè)線等于或深于對(duì)照線時(shí)），肌內(nèi)注射絨促性素（上海麗珠制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H44020674）1 萬U 誘導(dǎo)排卵。3 組均治療3個(gè)月經(jīng)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

治療3個(gè)月后評(píng)價(jià)療效。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：成功妊娠或月經(jīng)周期正常，有成熟卵泡排出，代謝及內(nèi)分泌指標(biāo)正常為顯效；月經(jīng)周期得到改善，有1～2 次成熟卵泡排出，臨床癥狀、內(nèi)分泌及代謝指標(biāo)接近正常為有效；無正常排卵表現(xiàn)，臨床癥狀、內(nèi)分泌及代謝指標(biāo)均未改善為無效[6]。當(dāng)大衛(wèi)牌排卵檢測(cè)試條顯示LH到達(dá)峰值時(shí)，抽取肘靜脈血檢測(cè)3 組的性激素【總睪酮（T）、LH、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）】水平。比較3 組促排卵效果（排卵、注射絨促性素時(shí)子宮內(nèi)膜厚度、卵泡成熟天數(shù)、成熟卵泡直徑、優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)目、樂得寶劑量、臨床妊娠率）。統(tǒng)計(jì)3組不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

處理數(shù)據(jù)的軟件為SPSS25.0。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)或行×列表χ2檢驗(yàn)及其分割法。計(jì)量資料以表示，采用方差分析和多重比較的q檢驗(yàn)（Newman?Keuls 法）檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)，以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)；采用行×列表χ2檢驗(yàn)的分割法時(shí)，以α'=0.0125為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 療效比較

B組和C組的療效均優(yōu)于A組（P<0.05），見表2。

表2 3組療效比較 例(%)

2.2 激素水平

治療后，B、C 組患者的LH、E2 和FSH 水平均高于A組（P<0.05），見表3。

表3 3組性激素水平比較 (,n=45)

表3 3組性激素水平比較 (,n=45)

與A組比較：aP<0.05，與治療前比較：bP<0.01

2.3 促排卵效果

A、B、C 組的排卵率分別為75.6%（34 例）、84.4%（38 例）和86.7%（39 例），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。A、B、C 組的臨床妊娠率則分別為6.7%（3例）、26.7%（12 例）和28.9%（13 例），A 組的臨床妊娠率明顯低于B組和C組（P均<0.05）。與A 組相比，治療后B、C組患者的卵泡成熟天數(shù)明顯縮短，成熟卵泡直徑明顯變小，優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)目均明顯增多，樂得寶用量均明顯減少（P<0.05或0.01），見表4。

表4 3組促排卵效果比較 (,n=45)

表4 3組促排卵效果比較 (,n=45)

與A組比較：aP<0.05，bP<0.01

2.4 不良反應(yīng)

3 組均未見多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征，不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表5。

表5 3組不良反應(yīng)比較 例(%)

3 討論

本文結(jié)果顯示，3 組總有效率均超過85.0%，提示3 種方案均有一定療效，分析原因可能與來曲唑不影響宮頸黏液性狀，還能使子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)記物增加，并降低子宮動(dòng)脈血流阻力，但促排卵能力相對(duì)較差和無法阻止小卵泡排卵；促性腺激素則在促卵泡成熟方面的有較強(qiáng)的作用，因此兩者聯(lián)合使用具有良好的協(xié)同作用[7?8]。與A 組相比，B、C 組的療效均明顯好，分析原因可能如下：來曲唑5.0 mg/d 聯(lián)合促性腺激素在妊娠率、優(yōu)勢(shì)卵泡質(zhì)量，子宮內(nèi)膜容受性、激素水平等方面均明顯優(yōu)于來曲唑2.5 mg/d 聯(lián)合促性腺激素[9]，而來曲唑5.0 mg/d（連續(xù)用藥5 d）在促排卵效果及臨床妊娠率等方面的效果與20 mg 來曲唑頓服的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此來曲唑5.0 mg/d 和20 mg來曲唑頓服分別聯(lián)合促性腺激素的療效差別不大[10]。本研究也證實(shí)了上述結(jié)果。

性激素水平異常是PCOS 患者內(nèi)分泌紊亂的特征之一,克羅米芬抵抗PCOS 患者尤為明顯，主要表現(xiàn)為T等雄性生殖激素明顯升高，而LH、E2等生殖激素則明顯降低[11]。與治療前相比，3 組的LH、E2 和FSH 的水平均明顯高，提示3 種方案在糾正克羅米芬抵抗PCOS 患者內(nèi)分泌紊亂方面均有顯著效果，分析原因可能如下：芳香化酶是雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化的限速酶，來曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，因此可在卵巢水平阻斷雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，從而解除雌激素對(duì)下丘腦?垂體軸的負(fù)反饋?zhàn)饔?，進(jìn)而提高內(nèi)源性促性腺激素的分泌量[12]。而樂寶得的生物活性成分是FSH 和LH（兩者的比值約為1.0），可明顯增加外源性促性腺激素水平，因此兩者聯(lián)合使用后則可改善克羅米芬抵抗PCOS 患者內(nèi)分泌紊亂。治療后與A 組相比，B、C 組患者的LH、E2 和FSH 水平均明顯升高，這可能與來曲唑的作用效果及劑量相關(guān)，隨著來曲唑劑量的增加，PCOS 患者的LH、E2 和FSH 水平明顯上升[13]，而來曲唑5.0 mg/d 在影響性激素方面的效果與20 mg來曲唑頓服的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義有關(guān)[14]。

與A 組相比，B、C 組的卵泡成熟時(shí)間均明顯縮短，成熟卵泡直徑均明顯變小，優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)目均明顯增多，分析原因可能如下：PCOS 患者體內(nèi)性激素水平紊亂是導(dǎo)致患者排卵障礙的直接原因[15]，本研究結(jié)果顯示，治療后與A 組相比，B、C 組患者的LH、E2 和FSH 水平均明顯升高，提示B、C 組在控制克羅米芬抵抗PCOS 患者的性激素水平方面優(yōu)于A 組，因此B、C 組在促排卵方面相對(duì)較好。促性腺激素容易導(dǎo)致多個(gè)卵泡同時(shí)發(fā)育，有卵巢過度刺激綜合征和多胎妊娠等不良反應(yīng)，且價(jià)格相對(duì)昂貴，因此減少促性腺激素的劑量具有一定的臨床意義[16]。與A組相比，B、C 組的樂得寶用量均明顯少，分析原因可能如下：樂得寶的使用是根據(jù)患者雌激素水平和卵泡發(fā)育情況來調(diào)整劑量，而B、C組的性激素水平和卵泡發(fā)育情況均明顯好于A組，因此樂得寶在B、C組中的使用劑量相對(duì)較低。與A 組相比，B、C 組的臨床妊娠率均明顯高，這可能與B 組和C 組的性激素水平和卵泡質(zhì)量相對(duì)較好，優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)目相對(duì)較多有關(guān)，這與其他地區(qū)報(bào)道相類似[17]。3組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，3種方案均具有較好的安全性。

綜上所述，來曲唑5.0 mg/d（連續(xù)用藥5 d）或頓服20 mg 來曲唑聯(lián)合促性腺激素治療克羅米芬抵抗PCOS 均可提高療效、促排卵效果和臨床妊娠率，改善患者的性激素水平，降低促性腺激素的用量。鑒于頓服20mg來曲唑聯(lián)合促性腺激素方案的總體給藥劑量較低，更加經(jīng)濟(jì)安全和方便，可作為首選方案。