急性ST 段抬高型心肌梗死患者急診PCI 術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率和TIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的關(guān)系

劉富湘，莫介超，陳注有，陳文廣* (廣東省陽(yáng)春市人民醫(yī)院.心內(nèi)科；.檢驗(yàn)科，廣東陽(yáng)江 59600)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是ST 段抬高型急性心肌梗死（STEMI）的主要原因。多種病理生理因素影響動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，其中最重要的因素之一是炎癥[1]。動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥過(guò)程在斑塊不穩(wěn)定中起關(guān)鍵作用。這一過(guò)程也會(huì)影響血栓的形成，并與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的侵蝕相疊加，導(dǎo)致心肌梗死[1]。對(duì)于持續(xù)時(shí)間小于12 h 的STEMI 患者，無(wú)論是藥物性還是機(jī)械性的再灌注治療都被認(rèn)為是有效的。一些研究已經(jīng)證明了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的益處在不同患者中是不同的，并且在高?；颊咧蝎@益最大[2?3]。因此，干預(yù)前的風(fēng)險(xiǎn)分層對(duì)于識(shí)別高?；颊吆蛢?yōu)化治療管理具有重要的臨床意義。目前，STEMI 的心肌梗死溶栓（TIMI）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分應(yīng)用于單純使用PCI 治療的患者的風(fēng)險(xiǎn)分層顯示了良好的結(jié)果[4]。然而，TIMI評(píng)分系統(tǒng)有一些局限性，譬如它沒(méi)有考慮到身體的炎癥狀態(tài)。中性粒細(xì)胞是炎癥介質(zhì)的來(lái)源，研究表明中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（NLR）是冠心病患者的預(yù)后指標(biāo)[5]。此外，中性粒細(xì)胞對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成有重要影響，其在急性冠脈綜合征（ACS）的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[6]。目前，STEMI 患者的NLR 和TIMI 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分之間的關(guān)系的文獻(xiàn)報(bào)道尚不多，為此，本文對(duì)接受PCI 的STEMI 患者的TIMI 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與NLR 之間的關(guān)系進(jìn)行分析。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2018 年1 月—2020 年1 月癥狀出現(xiàn)12 h 內(nèi)接受PCI 治療的STEMI 患者390 例，均符合美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)STEMI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：（1）入院前24 h 內(nèi)出現(xiàn)胸痛癥狀，持續(xù)時(shí)間>30 min；（2）心電圖顯示連續(xù)2 導(dǎo)聯(lián)ST段抬高和/或異常Q波和新的左束支傳導(dǎo)阻滯；（3）血清生化標(biāo)志物肌酐激酶心肌帶同工酶（CK?MB）和/或心肌肌鈣蛋白T（cTnT）在癥狀出現(xiàn)后24 h 內(nèi)呈陽(yáng)性升高。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重肝病、自身免疫性疾病、癌癥、血液病、嚴(yán)重瓣膜病、炎癥和感染性疾病的患者；（2）溶栓治療和糖蛋白IIb/IIIa 抑制劑治療者（3）在研究期間未接受PCI治療，未隨訪血液分析，或超聲心動(dòng)圖窗口不良者。入選的390 例均接受了完整的體格檢查和冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)因素評(píng)估，并記錄了病史和臨床癥狀。

1.2 TIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)和變量決定TIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。根據(jù)年齡、糖尿病/高血壓或心絞痛、心率<100 次/min、收縮壓<100 mmHg、Killip II～I(xiàn)V 級(jí)、身體質(zhì)量<67 kg、前心肌梗死（MI）或左束支傳導(dǎo)阻滯（LBBB）表現(xiàn)、潛伏期>4 h 等特征進(jìn)行TIMI 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，總分為0～14 分。根據(jù)TIMI 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分將入選的390 例患者分為TIMI 低風(fēng)險(xiǎn)組（≤4，n=252）和TIMI 高風(fēng)險(xiǎn)組（>4，n=138）。

1.3 臨床定義

在院內(nèi)隨訪期間對(duì)主要心血管事件（MACE）進(jìn)行監(jiān)測(cè)，包括急性支架血栓形成、心源性休克、新發(fā)晚期心力衰竭、肺水腫、需要臨時(shí)起搏器的完全性房室傳導(dǎo)阻滯（AVB）、嚴(yán)重室性心律失常和PCI 后隨訪期間的住院病死率。只有當(dāng)死亡是由心肌梗死、心臟驟?；蚱渌呐K相關(guān)原因引起時(shí)，住院死亡才被視為MACE。急性支架血栓形成是指在支架置入后的24 h內(nèi)突然出現(xiàn)心臟癥狀，在新放置的支架附近的血管造影上顯示有血流限制性血栓。心源性休克定義為持續(xù)30 min 以上，收縮壓小于80 mmHg 的持續(xù)性低血壓，伴有左心室功能不全、右心室梗死或心臟機(jī)械并發(fā)癥引起的低灌注癥狀。如果患者符合紐約心臟協(xié)會(huì)Ⅲ級(jí)或更高功能分類，則診斷為新發(fā)晚期心力衰竭。入院后48 h內(nèi)發(fā)生的心室顫動(dòng)、室性心動(dòng)過(guò)速或停搏等嚴(yán)重室性心律失常也視為MACE。

1.4 實(shí)驗(yàn)室分析

PCI 前采集患者外周靜脈血4 mL，并在采集后30 min 內(nèi)進(jìn)行血液學(xué)和生化分析。用XT?2000i 全自動(dòng)血液分析儀（日本Sysmex 公司）測(cè)量血液學(xué)參數(shù)，包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和高敏C 反應(yīng)蛋白（hsCRP）。生化指標(biāo)包括血糖、肌酸激酶同工酶（CK?MB）、肌鈣蛋白T（cTnT）和N?末端腦鈉肽前體（NT?proBNP）。用7180 全自動(dòng)生化分析儀（日本Hitachi 公司）測(cè)定血糖，用E601 免疫分析儀（Roche Diagnostics）測(cè)定CK?MB、cTnT 和NT?proBNP。NLR為從同一血樣中獲得的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的比率。NLR升高值定義為上三分位數(shù)，即NLR≥6.4。根據(jù)NLR 值將入選的390 例患者分為低NLR 組（NLR<6.4，n=264）和高NLR組（NLR≥6.4，n=126）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。連續(xù)變量通過(guò)Kolmogorov?Smirnov檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位間距）表示，采用Mann?WhitneyU檢驗(yàn)。分類變量采用Pearson χ2檢驗(yàn)。采用Spearman 秩相關(guān)分析NLR 與TIMI 評(píng)分的相關(guān)性。以多變量逐步向前Logistic回歸分析評(píng)估高NLR和TIMI與不良事件的關(guān)系。采用受試者操作特征曲線（ROC）分析NLR、TIMI 評(píng)分及其組合預(yù)測(cè)MACE 和血管造影無(wú)復(fù)流發(fā)生的價(jià)值。用Delong 檢驗(yàn)比較ROC曲線下面積（AUC）。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征

TIMI 低風(fēng)險(xiǎn)組和TIMI 高風(fēng)險(xiǎn)組的平均TIMI 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分分別為2.6 和6.8。與TIMI 低風(fēng)險(xiǎn)組相比，TI?MI高風(fēng)險(xiǎn)組患者年齡較大。兩組在已知的致動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但吸煙在TIMI 低風(fēng)險(xiǎn)組中所占的比例更大（P<0.05）。低血壓、心臟驟停、慢性阻塞性肺病、Killip III～I(xiàn)V級(jí)、LVFE≤35%在TIMI 高風(fēng)險(xiǎn)組中更為常見(jiàn)（P<0.01或0.05）。與低NLR 組相比，高NLR 組的心臟驟停、Killip III～I(xiàn)V 級(jí)、LVFE≤35% 患者更多（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 根據(jù)TIMI?STEMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和NLR分組的患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征

2.2 STEMI患者的NLR與TIMI評(píng)分之間的關(guān)系

與TIMI 低風(fēng)險(xiǎn)組相比，TIMI 高風(fēng)險(xiǎn)組入院時(shí)NLR顯著增加（P<0.01）（圖1A）。Spearman相關(guān)分析顯示NLR 和TIMI 評(píng)分之間存在相關(guān)性（P<0.01）（圖1B）。

圖1 STEMI患者NLR與TIMI評(píng)分之間的關(guān)系

2.3 單因素和多因素分析TIMI 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和NLR 與不良事件的關(guān)系

在單變量分析中，TIMI 高風(fēng)險(xiǎn)的患者發(fā)生術(shù)中造影劑腎病、遠(yuǎn)端栓塞、無(wú)復(fù)流、手術(shù)并發(fā)癥、住院死亡和住院MACE 的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而短期MACE 風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著增加。NLR 值越高的患者發(fā)生術(shù)中無(wú)復(fù)流、手術(shù)并發(fā)癥、住院MACE 的風(fēng)險(xiǎn)越大。在多變量分析中，當(dāng)按年齡、門前疼痛時(shí)間、術(shù)前肌酐、左室射血分?jǐn)?shù)<35、血管數(shù)目等因素進(jìn)行調(diào)整時(shí)，只有TIMI是住院MACE 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[（相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）=1.01，95%可信區(qū)間（95%CI）=1.00～1.06；P<0.05）]，并且TIMI 和NLR 均為無(wú)復(fù)流的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（RR=1.02，95%CI=1.00～1.04，P<0.05；RR=1.34，95%CI=1.04～1.73，P<0.05）。見(jiàn)表2、3。

表2 TIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和NLR與不良事件關(guān)系單因素分析

表3 TIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和NLR與不良事件關(guān)系的多變量分析

2.4 TIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分結(jié)合NLR預(yù)測(cè)臨床不良結(jié)局

ROC 曲線評(píng)估比較TIMI 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、NLR 及二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)STEMI 患者PCI 術(shù)后不良臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)效果。如圖2、表4 所示，TIMI 評(píng)分與NLR 組合對(duì)短期MACE 和無(wú)復(fù)流的預(yù)測(cè)效果優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用TIMI評(píng)分和NLR。

圖2 NLR、TIMI以及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)住院期間MACE（A）和無(wú)復(fù)流（B）的價(jià)值

表4 NLR、TIMI 以及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)住院期間MACE 和無(wú)復(fù)流的價(jià)值比較

3 討論

本文對(duì)TIMI 評(píng)分與NLR 的關(guān)系進(jìn)行了分析，還比較了TIMI評(píng)分、NLR 和TIMI評(píng)分聯(lián)合NLR 對(duì)STEMI 患者PCI 術(shù)后無(wú)復(fù)流和住院期間MACE 的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果表明，NLR 是一種簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、可行的生物標(biāo)志物，可以解釋TIMI 評(píng)分系統(tǒng)的不足。NLR 對(duì)預(yù)測(cè)STEMI患者的預(yù)后有實(shí)用價(jià)值。與單獨(dú)應(yīng)用NLR 或TIMI 評(píng)分相比，NLR 聯(lián)合TIMI 評(píng)分對(duì)STEMI患者PCI術(shù)后短期不良結(jié)局的預(yù)測(cè)能力更強(qiáng)。

急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者破裂斑塊中可見(jiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。毛細(xì)血管中中性粒細(xì)胞的積聚可能是微血管阻塞和無(wú)復(fù)流形成的原因[8]。NLR 是一種新的炎癥標(biāo)志物，最近研究表明，NLR是CVD預(yù)后的標(biāo)志物[9]。Chen 等[10]發(fā)現(xiàn)NLR 增加與STEMI 嚴(yán)重程度增加相關(guān)，從而為常規(guī)危險(xiǎn)因素和常用生物標(biāo)志物（如C?反應(yīng)蛋白和總白細(xì)胞計(jì)數(shù)）提供了附加預(yù)測(cè)值。Yildiz 等[11]報(bào)道，NLR 的增加與室性早搏的存在獨(dú)立且顯著相關(guān)。在本文中，NLR 為無(wú)復(fù)流的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，使用ROC 曲線分析檢測(cè)的預(yù)測(cè)值顯示，NLR 與TIMI 評(píng)分在預(yù)測(cè)無(wú)復(fù)流方面的鑒別能力相當(dāng)。一個(gè)可能的原因是NLR 代表兩個(gè)重要的和相反的免疫途徑的組合，其中中性粒細(xì)胞代表啟動(dòng)第一道防線的非特異性全身炎癥，而淋巴細(xì)胞代表免疫系統(tǒng)生理應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)或保護(hù)成分。此外，NLR 具有更好的穩(wěn)定性，不會(huì)因各種生理、病理和物理因素而改變。

STEMI 的TIMI 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是一種臨床分層，根據(jù)在醫(yī)院就診時(shí)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算，可以方便地區(qū)分低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)患者[12]。研究發(fā)現(xiàn)，在高風(fēng)險(xiǎn)（TIMI評(píng)分>4 分）的患者中，有12%患者的死亡率風(fēng)險(xiǎn)高于人群平均水平的2 倍以上；相比之下，12%的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分為0 的患者的死亡率<1%[13]。因此，本文將患者分為低風(fēng)險(xiǎn)（≤4 分）或高風(fēng)險(xiǎn)（>4 分）。然而，TIMI 評(píng)分系統(tǒng)有一些局限性，譬如它沒(méi)有考慮到身體的血栓活動(dòng)和炎癥狀態(tài)。因此，缺乏與不良結(jié)局相關(guān)的生物標(biāo)志物，需要客觀的生物標(biāo)志物來(lái)綜合評(píng)估STEMI 患者的預(yù)后。先前的研究已經(jīng)確定了評(píng)分系統(tǒng)之外的幾個(gè)生物標(biāo)志物，如NT?proBNP、hsCRP、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、同型半胱氨酸和纖維蛋白原白蛋白比值[14?15]，這些都顯著提高了TIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)對(duì)ACS患者不良結(jié)局的預(yù)測(cè)效果。NLR 是一種無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、可行的生物標(biāo)志物，本文發(fā)現(xiàn)NLR 與TIMI 評(píng)分具有顯著的相關(guān)性，并且NLR 與TIMI 評(píng)分聯(lián)合應(yīng)用可作為STEMI 患者PCI 術(shù)后住院期間MACE 和無(wú)復(fù)流預(yù)測(cè)的一個(gè)有效而穩(wěn)定的預(yù)測(cè)指標(biāo)，為STEMI 的評(píng)估、治療和預(yù)后提供了一個(gè)新視角。