依達賽珠單抗逆轉(zhuǎn)達比加群酯蓄積出血患者的藥學監(jiān)護

武明芬，朱斌，吳汀溪，趙志剛（首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院 藥學部，北京 100070）

達比加群酯是一種新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOACs），通過直接抑制凝血酶而發(fā)揮抗凝作用，它是一種前體藥物，口服后在體內(nèi)代謝為達比加群而發(fā)揮直接抗凝血活性。現(xiàn)已經(jīng)廣泛用于非瓣膜性心房顫動患者卒中的預防和急、慢性血栓栓塞性疾病的預防及治療?？鼓闹饕涣挤磻浅鲅?，根據(jù)出血的嚴重程度不同，需要采取的處理措施也不同。輕微的出血可以對癥支持處理或者減少抗凝藥物的劑量。當遇到一些緊急手術或出現(xiàn)無法控制的出血時則需要逆轉(zhuǎn)劑來拮抗凝血作用。達比加群酯是第一個具有拮抗劑的NOACs，其特異性拮抗劑是依達賽珠單抗（idarucizumab）[1]。依達賽珠單抗在國內(nèi)上市時間較短，使用和報道病例較少。文章通過總結(jié)分析1例服用達比加群酯發(fā)生出血后使用依達賽珠單抗逆轉(zhuǎn)抗凝的治療過程，為臨床用藥提供參考。

1 病例資料

1.1 現(xiàn)病史及既往史

患者，女，66歲，因“血尿2個月，鼻出血1個月，間斷惡心、嘔吐1周”入院，入院診斷“腎衰竭、房顫、糖尿病”?；颊?個月前無明顯誘因出現(xiàn)肉眼血尿，為鮮紅色，當時無明顯顏面及肢體水腫，無口腔潰瘍、光敏感，無不規(guī)則發(fā)熱，無皮疹、無關節(jié)痛等。1個月前出現(xiàn)間斷鼻腔出血，5 d前聽力減退，1周前患者出現(xiàn)惡心、納差，伴有間斷嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物。糖尿病病史1年，服用格列齊特（達美康，30 mg qd）控制血糖；心房纖顫病史6年，服用達比加群酯（110 mg bid）、比索洛爾（5 mg bid）、地高辛（0.125 mg qd）；腦梗死病史1年，未留后遺癥。

1.2 入院檢查結(jié)果

體溫36.3℃，脈搏84次·min－1，呼吸18次·min－1，血壓135/78 mmHg（1 mmHg＝133.3 Pa）?；颊呱袂?，反應遲鈍，聽力減退，貧血面容。血生化：血鉀5.4 mmol·L－1↑，鈉134.4 mmol·L－1↓，葡萄糖10.23 mmol·L－1↑，尿素氮43.5 mmol·L－1↑，總二氧化碳12.2 mmol·L－1↓，總蛋白82.4 g·L－1↑，白蛋白42 g·L－1，腎小球濾過率（eGFR）3.84 mL·min－1↓，血淀粉酶120 U·L－1，血肌酐（Scr）898.6 μg·L－1↑。血常規(guī)：白細胞絕對值（WBC）10.35×109·L－1↑，血紅蛋白（HGB）99 g·L－1↓，血小板絕對值（PLT）284×109·L－1，中性粒細胞相對值（GRA%）84.7%↑。凝血功能：凝血酶原時間（PT）61.3 s↑，國際標準化比值（INR）5.29↑，活化部分凝血活酶時間（APTT）113.1 s↑，纖維蛋白原（Fbg）測不出，凝血酶時間（TT）測不出。B型鈉尿肽（BNP）573.9 pg·mL－1↑，磷酸激酶同工酶（CK-MB）2.8 ng·mL－1↑，肌紅蛋白（Myo）226.4 ng·mL－1↑，肌鈣蛋白I（cTnI）0.103 ng·mL－1↑。

2 臨床治療和藥學服務過程

入院后檢查結(jié)果顯示患者凝血功能明顯異常，HGB進行性下降，當日16：00左右患者嘔吐咖啡樣物質(zhì)，量約50 mL，考慮消化道出血，及時給予禁食、奧美拉唑（40 mg ivgtt qd）抑制胃酸、口服凝血酶（2000 iu po q4 h）及硫糖鋁（10 mL po tid）治療。針對患者的出血情況，臨床藥師提出以下建議：① 患者PT 61.3 s，INR 5.29，APTT 113.1 s，F(xiàn)bg、TT測不出，顯示患者凝血功能異常，患者有房顫病史，長期口服達比加群酯，目前APTT大于2倍正常值上限，有大出血風險，建議停止使用達比加群酯抗凝，密切監(jiān)測生命體征及致命性出血風險，根據(jù)出血情況給予凝血酶原復合物、纖維蛋白原或新鮮冰凍血漿治療；② 患者eGFR 3.84 mL·min－1，腎衰竭，建議補充治療后進行血液透析，若出血嚴重必要時給予達比加群酯拮抗劑依達賽珠單抗治療。醫(yī)師采納藥師建議，停止使用達比加群，并給予Fbg（2 g ivgtt qd）、凝血酶凍干粉（2000 iu po q4 h）、重組人促紅素注射液（3000 iu ih qod）治療。

治療后患者仍有血尿、鼻出血、消化道出血的癥狀，HAS-BLED出血風險評分6分，提示高危出血風險?；颊呒韧L期口服抗凝藥，目前腎衰竭，出血可能與腎衰竭導致達比加群酯蓄積有關，嚴重出血風險極高，如果出現(xiàn)顱內(nèi)出血或消化道大出血有危及生命的可能，臨床藥師建議立即給予依達賽珠單抗逆轉(zhuǎn)達比加群的抗凝作用，依達賽珠單抗5 g，分2次靜脈推注，兩次間隔 10 min。醫(yī)師采納藥師建議，聯(lián)系藥房采購依達賽珠單抗，家屬簽署知情同意后，開始給予依達賽珠單抗逆轉(zhuǎn)治療，過程順利，沒有發(fā)生不良反應。給藥20 min 后凝血功能與給藥前比較見表1。

表1 依達賽珠單抗治療前及治療20 min后凝血常規(guī)的比較Tab 1 Coagulation before the administration and 20 min after the treatment with idacelizumab

給予逆轉(zhuǎn)劑后患者未再嘔吐咖啡樣物質(zhì)，也未出現(xiàn)鼻出血和血尿。查體：血壓123/73 mmHg，患者神清，反應遲鈍，聽力減退，貧血面容，兩肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率68次·min－1，心律絕對不齊，第一心音強弱不等，二尖瓣及主動脈瓣可聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛、肝脾肋下未觸及。雙下肢無明顯水腫。凝血功能較前明顯好轉(zhuǎn)。繼續(xù)給予重組人促紅細胞生成素（3000 iu ih qod）糾正貧血，碳酸氫鈉注射液（10 mL：500 mg ivgtt qd）糾正酸中毒，比索洛爾（5 mg po qd）、地高辛（0.125 mg po qd）控制心室率，阿托伐他?。?0 mg po qn）降血脂等對癥治療。

患者入院第3日，復查凝血常規(guī)較前有所反彈，具體結(jié)果見圖1?？紤]與腎衰竭引起的達比加群蓄積、組織重新分布有關。醫(yī)師擬行股靜脈置管，給予血液透析治療，以促進達比加群的清除，并對癥補充Fbg（2 g ivgtt qd）。但患者長期口服地高辛、比索洛爾，地高辛容易引起低血鉀，而血液透析也能造成低血鉀，目前患者心功能正常，心率（48次·min－1）偏慢，臨床藥師建議暫時停用地高辛，比索洛爾劑量由5 mg減為2.5 mg，透析過程全程化肝素抗凝治療。醫(yī)師采納藥師建議，停用地高辛，比索洛爾劑量減量，給予患者肝素鈉注射液（5000 U，靜脈推注，q8 h）抗凝，血液透析促進達比加群清除，同時給予凝血酶原復合物和Fbg對癥治療，其余治療同前?；颊吣δ苤鸩胶棉D(zhuǎn)，病情穩(wěn)定，未再出血。

圖1 患者凝血功能指標變化趨勢圖Fig 1 Changes in coagulation function indexes of patients

入院第11日，患者凝血功能明顯好轉(zhuǎn)，凝血酶時間仍高于正常，病情穩(wěn)定，未見出血。CHA2DS2-VAS評分6分，需要抗凝治療；HASBLED評分3分，出血風險臨界值；eGFR 8.39 mL·min－1↓，INR 1.2↓，PT 13.7 s↑，APTT 32.0 s，醫(yī)師請藥師會診重啟抗凝治療方案。藥師會診建議：① 患者存在房顫，CHA2DS2-VAS評分6分，血栓風險較高，需要盡快重啟抗凝治療，但是目前PT仍高于正常值，建議先繼續(xù)使用肝素抗凝治療，待凝血指標正常后重啟口服抗凝；② 重啟口服抗凝禁用達比加群酯，可以考慮使用華法林，需要注意目前患者eGFR＜15 mL·min－1，使用華法林仍有很大的出血風險，應嚴密監(jiān)測INR，控制INR在2.0左右；③ 華法林未起效前，可以與肝素橋接直至INR達標，再停用肝素。醫(yī)師采納藥師建議，繼續(xù)給予患者肝素鈉注射液抗凝治療，繼續(xù)規(guī)律血液透析，期間無出血及血栓不良事件，病情穩(wěn)定。入院第17日，患者擬次日行前臂動靜脈內(nèi)瘺成形術，抗凝藥物由普通肝素調(diào)整為低分子肝素（4000 Axa ih qd）。入院第24日，患者凝血功能恢復正常，開始給予華法林（3 mg po qd）口服抗凝治療，與低分子肝素（4000 Axa ih qd）橋接3 d，復查INR 1.58，未達標，繼續(xù)橋接治療2 d，復查INR 2.06，停用低分子肝素，繼續(xù)口服華法林抗凝治療。入院第29日，患者病情穩(wěn)定，出院康復治療。

3 討論

3.1 抗凝治療出血原因分析及應對措施

3.1.1 出血原因分析 該患者出血原因有兩個：

① 慢性腎臟病造成達比加群蓄積出血。達比加群主要經(jīng)腎臟清除，清除率大于80%。與腎功能正常者用藥相比，肌酐清除率為30～50 mL·min－1的患者達比加群的暴露量升高約2.7倍；肌酐清除率為10～30 mL·min－1者達比加群的暴露量升高約6倍，半衰期延長約2倍。該患者既往腎功能正常，但是2個月前已有肉眼可見的血尿，發(fā)現(xiàn)肌酐增高6 d，入院腹部超聲示雙腎彌漫性病變，診斷為慢性腎臟病基礎、急性腎衰竭。根據(jù)Cockcroft-Gault公式計算該患者肌酐清除率為5.51 mL·min－1，會造成達比加群嚴重蓄積，暴露量成倍增加，所以考慮患者出血主要與其慢性腎臟病有關。

② 藥物相互作用。患者既往有腦梗死病史，一直服用阿托伐他汀，阿托伐他汀與達比加群聯(lián)用會造成后者的血藥濃度增加，增加出血風險，但是對于此類作用的研究結(jié)果尚不統(tǒng)一，且不同的他汀對于達比加群的影響也不同[2]。對于此類患者可以考慮調(diào)整降脂藥物，以減少藥物相互作用導致的不良反應。

3.1.2 使用抗凝逆轉(zhuǎn)劑的必要性 任何抗凝藥物都會增加出血風險，出血嚴重時可危及生命。在處理接受抗凝治療的出血患者時，正確處理取決于出血嚴重程度的風險分層、抗凝狀態(tài)和基礎的抗凝適應證。有3個關鍵的考慮因素：出血事件是否危及生命，出血部位是否危急，使用的藥物、劑量和最近使用的時間如何[2]。2017年美國心臟病學會（ACC）《口服抗凝藥患者出血管理的決策路徑專家共識》[3]對抗凝逆轉(zhuǎn)劑推薦意見：僅當出血危及生命、或關鍵部位出血、或大出血不能控制時，推薦使用逆轉(zhuǎn)劑。2018年歐洲心律學會（EHRA）《房顫患者NOACs臨床實踐指導更新》對于服用NOACs遇到出血并發(fā)癥的處理[4]建議：對于達比加群非致命性大出血，可以考慮使用依達賽珠單抗；對于致命性大出血，給予依達賽珠單抗（5 g iv）。本案例中患者慢性腎衰竭，血尿2個月，鼻出血1個月，間斷嘔吐1周，HGB下降，貧血；INR 5.33，APTT長達77.9 s，F(xiàn)bg、TT均測不出（危急值），顯示患者凝血功能嚴重異常，APTT為服用達比加群酯的主要監(jiān)測指標，大于2倍正常值上限說明出血風險高，該患者隨時有大出血的可能，且給予口服凝血酶、靜脈注射Fbg等對癥處理后仍有出血，故使用抗凝逆轉(zhuǎn)劑非常有必要。

3.2 如何使用抗凝逆轉(zhuǎn)劑

3.2.1 抗凝逆轉(zhuǎn)方案 2020年中國《達比加群特異性逆轉(zhuǎn)劑依達賽珠單抗的臨床應用專家共識》[5]中依達賽珠單抗推薦的用法有兩種：① 使用劑量為5 g（2.5 g/次×2次），可通過2次連續(xù)靜脈輸注（每次輸注時間為5～10 min，2次間隔不超過15 min）；② 采用1次5 g靜脈快速注射給藥，以逆轉(zhuǎn)達比加群的抗凝效應。研究證實[1]，依達賽珠單抗劑量無需根據(jù)年齡及基礎腎功能情況調(diào)整，并可與新鮮冰凍血漿、凝血酶原復合物以及活化凝血酶原復合物等支持性治療同時使用[5]。本案例采用依達賽珠單抗5 g，分2次靜脈推注，2次間隔10 min。給藥20 min后，凝血指標APTT及TT恢復正常，沒有出現(xiàn)任何不良反應，逆轉(zhuǎn)快速有效，與臨床應用研究結(jié)果一致。

3.2.2 依達賽珠單抗使用劑量 逆轉(zhuǎn)達比加群抗凝作用，單次5 g劑量的依達賽珠單抗對絕大多數(shù)病例是足夠的，能夠在5～30 min內(nèi)迅速完全逆轉(zhuǎn)，并可維持24 h[6-7]。本案例采用推薦的常規(guī)劑量5 g[8]，僅使用一次，給藥20 min后順利實現(xiàn)了凝血指標的逆轉(zhuǎn)。然而也有研究顯示[9]，盡管使用了完全劑量的依達賽珠單抗，達比加群抗凝作用仍未完全逆轉(zhuǎn)。有研究表明[7]，如果有復發(fā)或持續(xù)出血和客觀證據(jù)表明達比加群有殘余抗凝作用，則允許第二次使用5 g劑量的依達賽珠單抗，提示5 g固定劑量的拮抗劑中和抗凝可能存在一個限度。

3.2.3 凝血常規(guī)反彈的原因分析 案例中患者凝血時間在第3日反彈升高，可能是未結(jié)合的達比加群從血管外室重新分布到血管內(nèi)室。2017年RE-VERSE AD研究[7]中，503例使用達比加群逆轉(zhuǎn)抗凝的患者中，有114例出現(xiàn)凝血時間反復升高，主要發(fā)生在拮抗治療后的12～24 h，有10例患者出現(xiàn)出血；在凝血時間反復升高的患者中，只有那些新出現(xiàn)或反復出血的患者才應考慮使用第二劑依達賽珠單抗。本例患者第3日凝血時間出現(xiàn)反彈升高，但是并未出現(xiàn)反復出血，所以未給予第二劑拮抗劑。TT與APTT值可以定性評價達比加群的抗凝活性及出血風險，TT可以更加敏感地反映達比加群抗凝活性，TT值正常時提示體內(nèi)達比加群抗凝活性已消失，APTT大于2倍正常值上限，提示出血風險高。該患者第3日TT值未測出，APTT值77.6 s，考慮與患者腎衰竭導致的達比加群蓄積、組織重新分布有關。達比加群的蛋白結(jié)合率較低，透析可將其清除，所以采取股靜脈置管，給予血液透析治療，并對癥補充Fbg，患者凝血功能逐漸恢復正常。

3.3 重啟抗凝治療方案探討

3.3.1 重啟抗凝治療時機 患者出血得到控制后，是否需要重新啟動抗凝，取決于患者的血栓風險和再出血風險。2020年ACC發(fā)布《口服抗凝期間出血管理的專家共識決策路徑》[10]，建議如果已經(jīng)止血且臨床情況穩(wěn)定，高栓塞風險的患者可考慮盡早重新啟用口服抗凝藥物?！兑肋_賽珠單抗臨床應用專家共識》[5]建議：依達賽珠單抗半衰期很短，約47 min，在情況允許的情況下，腎功能正常的患者應該在逆轉(zhuǎn)后24 h內(nèi)重啟抗凝治療，這對于降低血栓形成的風險非常重要。但是依達賽珠單抗在腎功能不全患者中的半衰期會延長，這類患者應適當推后重啟抗凝治療的時機，必要時更換抗凝方案[1]?；颊吣I衰竭需要持續(xù)透析治療，充分抗凝是保證透析能夠順利進行的必要條件。對于嚴重腎功能不全的患者，抗凝治療應該首選肝素。原因是普通肝素在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和肝臟代謝，并通過尿液排泄，使用治療劑量時，腎功能不影響肝素的清除，在腎功能不全或腎衰竭患者中，通常不需要調(diào)整劑量；低分子量肝素10%～40%由腎臟排泄，在腎衰竭患者中的半衰期可能延長，增加出血風險。因此，藥師推薦從第3日開始透析前啟用普通肝素抗凝。

患者既往房顫，家屬因費用問題拒絕左心耳封堵術，所以需要重啟口服抗凝。2017年ACC專家共識[3]建議：出血停止后，盡早重啟抗凝獲益較大。2018年EHRA[4]消化道大出血后重啟抗凝建議：4～7 d后，盡快啟動口服抗凝藥物。本案例患者CHA2DS2-VAS評分6分、房顫，高血栓風險，需盡快啟動抗凝，但是考慮患者凝血指標TT第11日還未恢復正常，不適宜重啟口服抗凝治療，所以繼續(xù)選擇肝素抗凝治療。入院第17日，患者次日擬行前臂動靜脈內(nèi)瘺成形術，醫(yī)師考慮到普通肝素半衰期短，還需要根據(jù)患者個體情況進行調(diào)整，術中有可能需要追加劑量，所以調(diào)整為低分子肝素抗凝。入院第24日，患者凝血指標正常后，及時重啟華法林口服抗凝。

3.3.2 重啟口服抗凝藥物選擇 達比加群80%通過腎臟清除，重度腎功能不全（肌酐清除率＜30 mL·min－1）患者禁止使用，本案例患者肌酐清除率＜15 mL·min－1，重啟口服抗凝不能選擇達比加群。華法林主要經(jīng)過肝臟代謝，輕中度腎功能不全者無需調(diào)整劑量。2014年美國心房顫動管理指南指出[11]，對于CHA2DS2-VAS≥2分的非瓣膜性心房顫動患者，若患有終末期腎病（肌酐清除率＜15 mL·min－1）或正在接受透析治療，華法林抗凝治療為Ⅱa類適應證，建議調(diào)整劑量使INR在2.0～3.0。結(jié)合患者個體情況，患者重啟口服抗凝選擇華法林，但是華法林在嚴重腎功能不全患者中應用，也會增加出血風險，為降低出血風險，選擇控制INR在最低抗凝有效值2.0左右。

3.3.3 華法林的橋接治療 口服華法林需要橋接的原因有兩點：

① 華法林抗凝的機制為抑制維生素K依賴性凝血因子（包括因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）及抗凝蛋白C和蛋白S的合成，達到延長機體凝血時間而發(fā)揮抗凝作用。凝血酶原的半衰期約為72 h，因此口服華法林至少需要3 d體內(nèi)原有的凝血酶原水平才會明顯減低，這時候華法林才會發(fā)揮抗凝作用。

② 與凝血因子相比，抗凝蛋白C和蛋白S的半衰期較短（6～8 h），華法林在初始應用時更快地降低蛋白C和蛋白S水平，所以在其治療早期可以觀察到矛盾的促凝效應。因此，由靜脈抗凝轉(zhuǎn)換為華法林口服抗凝時，需要橋接治療（應持續(xù)給予全劑量肝素，并聯(lián)用華法林4～5 d，直到INR達標，才可停用肝素[12]）。

4 總結(jié)

臨床藥師對1例應用依達賽珠單抗逆轉(zhuǎn)達比加群酯抗凝活性的患者進行全程藥學監(jiān)護，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂抗凝逆轉(zhuǎn)治療和重啟抗凝治療方案，為臨床抗凝逆轉(zhuǎn)用藥提供參考。