超早產(chǎn)兒糾正6月齡內(nèi)體格和神經(jīng)發(fā)育結(jié)局隨訪研究

吳艷 鐘曉云 龔華 陳文 章曉婷 趙祥群 李明英

重慶市婦幼保健院新生兒科（重慶401147）

超早產(chǎn)兒（extreme preterm infants，EPIs）是指出生胎齡＜28 周的早產(chǎn)兒［1］，盡管這部分孩子僅占新生兒中的1%，但其嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率卻較高，國(guó)內(nèi)報(bào)道的EPI 的存活率存在一定的地域差異，發(fā)達(dá)地區(qū)可以達(dá)到78.6%，而西部地區(qū)僅為31.1%［2-4］。EPIs 的低存活率除與其自身疾病因素外，對(duì)于其后期生存質(zhì)量的擔(dān)憂“放棄治療”也一直是主要死亡原因之一，廣東省超低出生體質(zhì)量?jī)憾嘀行恼{(diào)查結(jié)果顯示2008-2013年間放棄治療占死亡比例的34% ～40.9%［5］，我院統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)有約45% ～60%的EPIs 是因?yàn)閷?duì)于預(yù)后的擔(dān)心而放棄治療。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于超早產(chǎn)兒預(yù)后相關(guān)數(shù)據(jù)還較少，本研究總結(jié)了我院2015-2019年出院時(shí)存活的EPIs 進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)結(jié)局的隨訪總結(jié)，以客觀了解本地區(qū)危重早產(chǎn)兒的救治水平，為家長(zhǎng)和醫(yī)師的救治決定提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象2015年1月1日至2019年12月31日期間我院救治存活的EPIs，并開展系統(tǒng)隨訪。

1.2 研究方法所有存活的EPIs 均建立新生兒檔案，記錄出生信息、住院情況及出院后的門診隨訪結(jié)果。

1.2.1 體格發(fā)育情況測(cè)定體質(zhì)量、身長(zhǎng)、頭圍，記錄數(shù)據(jù)，矯正胎齡40 周以內(nèi)使用2013年修訂后的Fenton 早產(chǎn)兒生長(zhǎng)曲線進(jìn)行體格發(fā)育評(píng)價(jià)［6］；矯正胎齡40 周后使用2006年WHO 兒童生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)化曲線進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)定其百分位數(shù)，了解宮外生長(zhǎng)遲緩（extrauterine growth retardation，EUGR）的發(fā)生情況。本研究將出院時(shí)和出院后的體質(zhì)量、身長(zhǎng)、頭圍小于同胎齡體質(zhì)量、身長(zhǎng)、頭圍第10 百分位數(shù)定義為EUGR。

1.2.2 神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估研究對(duì)象在糾正3 ～6 個(gè)月使用INFANIB 量表進(jìn)行評(píng)估：異常≤48 分，過渡49～65 分，正?！?6 分。糾正滿6月齡時(shí)，由專職持證人員采用采用標(biāo)準(zhǔn)化的中國(guó)城市修訂版Bayley 嬰幼兒發(fā)展量表（bayley scale of infant and toddler development，BSID）進(jìn)行神經(jīng)發(fā)育評(píng)估。BSID包括智力量表和運(yùn)動(dòng)量表2 個(gè)方面，其中智力量表包括適應(yīng)性行為、語(yǔ)言和探索活動(dòng)，共163 條，用智力發(fā)展指數(shù)（mental development index，MDI）表示；運(yùn)動(dòng)量表包括粗大運(yùn)動(dòng)及精細(xì)運(yùn)動(dòng)，共81條，用精神運(yùn)動(dòng)發(fā)展指數(shù)（psychomotor development index，PDI）表示。由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員，在相同的測(cè)試條件下進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)BSID 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，MDI ≥80 和PDI ≥80 為神經(jīng)發(fā)育正常，MDI或者PDI ≤69 分為發(fā)育遲緩，70 ～79 分為臨界。糾正月齡6 個(gè)月使用Gesell 發(fā)育量表對(duì)每個(gè)早產(chǎn)兒進(jìn)行發(fā)育評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括粗大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、適應(yīng)性行為、語(yǔ)言、個(gè)人-社會(huì)性行為五個(gè)能區(qū)，以正常行為模式為標(biāo)準(zhǔn)來(lái)鑒定觀察到的行為模式，用年齡來(lái)表示，然后與實(shí)際年齡相比，算出發(fā)育商（developmental quotient，DQ），即DQ＝發(fā)育年齡/實(shí)際年齡×100，以DQ ≥85 為神經(jīng)系統(tǒng)正常，75 ≤DQ＜85 為神經(jīng)系統(tǒng)損傷臨界水平，DQ＜75為神經(jīng)系統(tǒng)損傷。每次檢查均由同一位專業(yè)人員在室內(nèi)溫度22 ～27 ℃，在精神狀態(tài)良好時(shí)進(jìn)行。

1.2.3 聽力評(píng)估住院期間于糾正胎齡34 周后完善自動(dòng)聽性腦干反應(yīng)（automatedauditory brainstem response，AABR）行初篩檢查，初篩未通過者在出生3 個(gè)月內(nèi)在我院耳鼻喉科行診斷性檢查。

1.2.4 視力評(píng)估依據(jù)中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)新生兒科醫(yī)師分會(huì)發(fā)布的《早產(chǎn)兒治療用氧和視網(wǎng)膜病變防治指南》修訂版作為早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）的診治指南。住院期間矯正胎齡31 ～32 周行早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查，根據(jù)檢查結(jié)果開展眼底檢查隨訪和治療干預(yù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，計(jì)數(shù)資料以百分比表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料研究期間，我院救治存活出院的EPIs 共63 例，其中因住家距離較遠(yuǎn)轉(zhuǎn)至其他機(jī)構(gòu)回訪者11 例（失訪率17.46%），故納入本研究者共52 例。其中隨訪至糾正月齡3 個(gè)月15 例，隨訪至糾正月齡6 個(gè)月37 例。 52 例EPIs 中男21 例，女31 例；25 周9 例，26 周16 例，27 周27 例；27 例為雙胎，25 例為單胎。出生胎齡（26.85±0.76）周，出生體質(zhì)量（952.25±123.04）g。

2.2 糾正6月齡內(nèi)體格發(fā)育情況宮外生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的比例，分別評(píng)估出院時(shí)、糾正40 周和糾正6月齡時(shí)的體質(zhì)量、頭圍、身長(zhǎng)＜P10 的比例。隨著日齡的增長(zhǎng)，宮外生長(zhǎng)遲緩發(fā)生率逐漸下降，但在6月齡時(shí)頭圍EUGR 的發(fā)生率有所上升，見表1。

表1 EPIs 糾正6月齡體格發(fā)育情況Tab.1 The incidence of EUGR at discharge，corrected gestational age of 40 weeks and corrected age of 6 months例（%）

2.3 糾正3 ～6月齡時(shí)Infanib 測(cè)評(píng)結(jié)果共39 例患兒完成了該項(xiàng)檢查，異常（≤48 分）0 例，過渡（49 ～65 分）20 例（51.28%），正常（≥66 分）19 例（48.72%），見表2。

表2 EPIs 糾正3 ～6月齡Infanib 結(jié)果Tab.2 Infanib assessment results at corrected age of 3 ～6 months例（%）

2.4 糾正6月齡時(shí)Gesell發(fā)育量表和Bayley結(jié)果共37 例患兒完成了該2 項(xiàng)檢查。其中Gesell 發(fā)育量表結(jié)果提示大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、適應(yīng)性、語(yǔ)言及個(gè)人社交發(fā)育商（DQ）輕中度落后的比例分別為32.43%、10.81%、32.43%、10.81%、13.51%；五個(gè)功能區(qū)均＞75 分21 例（56.75%）。Bayley 發(fā)育量表結(jié)果：?jiǎn)渭僊DI ＜70 分者1 例（2.70%），單純PDI ＜70 分者3 例（8.11%），MDI 及PDI 均＜70 分者1 例（2.70%），均≥80 分19 例（51.35%）。見表3 和圖1。

圖1 6月齡時(shí)Gesell 發(fā)育量表分度構(gòu)成比Fig.1 The constituent ratio of Gesell Development Scale at corrected age of 3 ～6 months

表3 6月齡時(shí)Gesell 發(fā)育量表和Bayley 評(píng)分分度構(gòu)成比Tab.3 The constituent ratio of Gesell Development Scale and Bayley Development Scaleat corrected age of 3 ～6 months例（%）

2.5 Bayley 發(fā)育量表單因素分析根據(jù)6月齡時(shí)Bayley 發(fā)育量表結(jié)果：將MDI 或PDI 任意1 項(xiàng)或2項(xiàng)＜80 分者納入異?；蚺R界狀態(tài)組，MDI 和PDI均≥80 分納入正常組。單因素高危因素分析提示住院時(shí)間延長(zhǎng)和合并壞死性小腸結(jié)腸炎與矯正6月齡時(shí)PDI 或MDI 評(píng)分低相關(guān)，見表4。

表4 Bayley 發(fā)育量表單因素分析Tab.4 Single factor analysis of Bayley Development Scaleat例（%）

2.6 糾正6月齡時(shí)聽力和視力發(fā)育情況在出院時(shí)約有41 例（78.85%）的EPIs 眼底檢查提示存在ROP，在糾正6月齡時(shí)有33 例患兒復(fù)查了眼底檢查，11 例（33.33%）仍提示存在ROP。25 周胎齡組有1 例患兒存在嚴(yán)重散光，無(wú)1 例患兒存在單眼或雙眼失明。在出院時(shí)約有17 例（32.69%）的EPIs存在自動(dòng)聽性腦干反應(yīng)單耳或雙耳未通過，在糾正52 周齡前13 例復(fù)查仍有4 例未通過；共8 例患兒進(jìn)行了聽力診斷性檢查，有4 例（50%）未通過，需糾正1 歲齡時(shí)復(fù)查，目前無(wú)1 例患兒使用助聽器。見表5。

表5 6月齡時(shí)聽力和視力發(fā)育情況Tab.5 Hearing and visual development at corrected age of 6 months例（%）

3 討論

近5年來(lái)隨著國(guó)內(nèi)新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)和圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，EPIs 的救治數(shù)量和救治存活率也在逐漸上升，但是對(duì)其遠(yuǎn)期的體格發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的報(bào)道還不多。本研究將近5年來(lái)的我院成功救治的EPIs 糾正6 個(gè)月內(nèi)的體格和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況進(jìn)行了總結(jié)。

早產(chǎn)兒出生后早期頭圍和體質(zhì)量增長(zhǎng)與腦性癱瘓及神經(jīng)發(fā)育損傷密切相關(guān)［7］，本課題組前期研究也發(fā)現(xiàn)極低出生體質(zhì)量?jī)鹤≡浩陂g頭圍增長(zhǎng)速度與糾正滿1 歲時(shí)的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育結(jié)局具有相關(guān)性［8］。在國(guó)內(nèi)2012年的多中心調(diào)查中發(fā)現(xiàn)納入的572 例出生體質(zhì)量＜1 500 g 的早產(chǎn)兒，其出院時(shí)體質(zhì)量EUGR 發(fā)生率為80.9%，胎齡小是獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］。廣西地區(qū)6年間隨訪了131 例EPIs 其出院時(shí)體質(zhì)量EUGR 的發(fā)生率高達(dá)97%以上［10］。而本研究納入的52 例EPIs 出院時(shí)、糾正胎齡40 周和糾正6月齡時(shí)體質(zhì)量EUGR 的發(fā)生率分別為75.00%、38.46%、23.07%，頭圍EUGR 的發(fā)生率分別為78.84%、23.08%、25.64%，身長(zhǎng)EUGR 的發(fā)生率分別為76.92%、40.38%、12.82%。我院EPIs 的院內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育情況優(yōu)于國(guó)內(nèi)部分地區(qū)的生長(zhǎng)發(fā)育情況，通過出院后的規(guī)范化營(yíng)養(yǎng)管理，其體質(zhì)量、身長(zhǎng)EUGR 的發(fā)生率均在逐漸下降，特別是身長(zhǎng)EUGR 的發(fā)生率下降更加明顯，而頭圍EUGR 的發(fā)生率在糾正40 周至糾正6月齡時(shí)下降不明顯。

在超早產(chǎn)兒的存活過程中，神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后是新生兒科醫(yī)師和家長(zhǎng)關(guān)注的重點(diǎn)，也是家長(zhǎng)在決定是否繼續(xù)搶救主要考慮的內(nèi)容之一。Infanib 主要針對(duì)患兒姿勢(shì)、肌張力、原始反射和姿勢(shì)反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估的神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估方法，與糾正1 歲齡時(shí)運(yùn)動(dòng)發(fā)育異常的敏感性為84.6%、特異性75.6%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值60%、陰性預(yù)測(cè)值91.9%。羅芳等［11］報(bào)道胎齡27 ～34 周早產(chǎn)兒在糾正年齡3 ～4月齡評(píng)估處于異常占3.4%，過渡34%，正常62.6%。本組患兒在糾正3 ～6月齡時(shí)評(píng)為過渡為51.28%，正常48.72%，分析與本組患兒胎齡分布更小，故其運(yùn)動(dòng)發(fā)育評(píng)為過渡的患兒更多。在本研究中胎齡25 周組Infanib 評(píng)分高于另2 組，考慮與25 周胎齡組患兒人數(shù)少，所得結(jié)果的代表性有限有關(guān)。

Gesell 發(fā)育量表是目前臨床最常用的適用于0 ～6 歲嬰幼兒的評(píng)估量表。量表包括粗大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、適應(yīng)性行為、語(yǔ)言和個(gè)人-社會(huì)性行為五個(gè)能區(qū)的診斷評(píng)估。正常發(fā)育兒童在各方面的表現(xiàn)是平行的、相互聯(lián)系并彼此重疊的，而早產(chǎn)兒的反應(yīng)往往參差不齊。本研究共隨訪了37 例EPIs 糾正6月齡時(shí)Gesell 發(fā)育篩查，中位胎齡27周，其提示大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、適應(yīng)性、語(yǔ)言及個(gè)人社交發(fā)育商（DQ）輕中度落后（＜75 分）的比例分別為32.43%、10.81%、32.43%、10.81%、13.51%，大運(yùn)動(dòng)和適應(yīng)性能區(qū)落后比例更高，有56.75%的患兒評(píng)估為臨界至正常。桑田等［12］隨訪的中位胎齡30.3 周的早產(chǎn)兒糾正月齡8.5 個(gè)月時(shí)大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、適應(yīng)性、語(yǔ)言及個(gè)人社交發(fā)育商（DQ）輕中度落后的比例分別為19.1%、4.8%、3.8%、4.8%和2.9%。而在胡斌等［13］報(bào)道的胎齡＜32 周早產(chǎn)兒在矯正月齡6 個(gè)月時(shí)各能區(qū)分?jǐn)?shù)明顯低于胎齡＞32周組，其中粗大運(yùn)動(dòng)和精細(xì)運(yùn)動(dòng)能區(qū)更明顯。國(guó)內(nèi)對(duì)于EPIs 的預(yù)后隨訪報(bào)道還不多，2019年報(bào)道的廣西地區(qū)131 例EPIs，在糾正月齡18 ～24 個(gè)月時(shí)進(jìn)行Gesell 量表評(píng)分有35.9%被診斷為神經(jīng)發(fā)育遲緩，其中17.5%為DQ＜75 分，4.6%存在語(yǔ)言發(fā)育遲緩，3.1%為整體發(fā)育遲緩，有64.1%的患兒評(píng)估為神經(jīng)發(fā)育正常［10］。

Bayley 發(fā)育量表結(jié)果顯示1 例患兒為全面發(fā)育遲緩，MDI 與PDI 各有40.53%和32.23%評(píng)估為臨界，有51.35%為發(fā)育正常。與本課題組前期報(bào)道比較，極低出生體質(zhì)量?jī)杭m正1 歲齡時(shí)Bayley 評(píng)分，MDI 與PDI 為臨界的各為22.47%和22.10%，評(píng)估為正常的為49.08%［14］，本組患兒評(píng)估為臨界的更多，發(fā)育正常的比例也略高。進(jìn)行高危因素分析發(fā)現(xiàn)MDI 或PDI 評(píng)分＜80 分與住院時(shí)間長(zhǎng)、合并壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）相關(guān)。對(duì)于改善患兒神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后，相關(guān)研究表明，出院后需加強(qiáng)以家庭為單位的早期干預(yù)［15］。在美國(guó)和日本開展的大樣本Cohort 調(diào)查研究顯示，隨著救治技術(shù)和救治經(jīng)驗(yàn)的不斷改善，22 ～24周胎齡段的早產(chǎn)兒預(yù)后也在不斷改善，22 ～24 周胎齡早產(chǎn)兒在糾正18 ～22月齡時(shí)無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥的生存率與更大胎齡患兒相當(dāng)［16-18］。

除神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常外，聽力和視力的異常也是嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒生存質(zhì)量的重要原因。本研究顯示出院時(shí)最后一次眼底提示存在ROP 病變的患兒占78.85%，出院前聽力篩查未通過者顯示32.69%，進(jìn)行密切隨訪后發(fā)現(xiàn)有1 例患兒存在300度的散光，暫未發(fā)現(xiàn)一例失明或聽力喪失。

綜上所述，本研究針對(duì)我院近5年存活出院的EPIs 糾正6月齡的體格和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育進(jìn)行了總結(jié)。在體格發(fā)育方面，隨著年齡的增加，體質(zhì)量、身長(zhǎng)EUGR 的發(fā)生率逐漸下降，但頭圍EUGR 的發(fā)生率自糾正40 周至糾正6 個(gè)月時(shí)下降不明顯。在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育方面，Gesell 和Bayley 發(fā)育量表均提示EPIs 的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育評(píng)估多處于輕度異常至臨界狀態(tài)，針對(duì)這部分孩子需進(jìn)一步加強(qiáng)規(guī)范化的隨訪和神經(jīng)系統(tǒng)早期干預(yù)，減少神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后的發(fā)生。本研究的局限性：因超早產(chǎn)兒目前救治數(shù)量有限，故本研究納入患者例數(shù)較少，目前僅隨訪至糾正6月齡的神經(jīng)系統(tǒng)情況，還需延長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)一步評(píng)估EPIs 的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況。