梁冰教授運(yùn)用清熱利濕涼血祛瘀法治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿經(jīng)驗

侯開放，麥錦玲，吳建偉

(1.江門市五邑中醫(yī)院血液科，廣東 江門 529000；2.中山市中醫(yī)院，廣東 中山 528400)

梁冰主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，全國中醫(yī)血液專病醫(yī)療中心主任，全國老中醫(yī)藥學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師。梁冰教授從事血液病的臨床與研究五十余年，醫(yī)技精湛，經(jīng)驗豐富，在治療白血病、骨髓增殖性疾病、溶血性血液病等方面有個人的獨(dú)到經(jīng)驗。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH)是溶血性貧血的一種類型，西醫(yī)治療主要是激素治療，治療時間長，副作用較多，且難以根治。梁冰教授在長期的診治實踐中認(rèn)為，該病病位在血脈、骨髓，與心(脾)、腎(肝)相關(guān)，為正虛邪實、虛實夾雜之病癥，治療宜以健脾益腎、利濕退黃、活血祛瘀為法。根據(jù)患者的癥狀、舌脈象，結(jié)合古代醫(yī)家的經(jīng)驗，梁冰教授形成了自己的診療思路，在該病急性期應(yīng)以清熱利濕退黃，佐以疏肝活血為法，方劑首選茵陳五苓散或梔子柏皮湯加減；在緩解期則以健脾益氣養(yǎng)血，佐以益腎活血祛濕為法，方劑以歸脾湯或參芪仙補(bǔ)湯加減；對于病程較久的患者，或兼用蟲類活血化瘀藥，臨床效果佳。在臨床實踐中，梁老喜歡使用2組藥對(木香和益母草、丹參和赤芍)、1組角藥(大黃、茵陳、車前子)。茲分享于下。

1 中醫(yī)學(xué)對PNH的認(rèn)識

2 中醫(yī)辨證與治法治則

《金匱要略》謂：“黃家所得，從濕得之。”黃疸用茵陳蒿湯、茵陳五苓散，谷疸用茵陳蒿湯，酒疸用梔子大黃湯，女勞疸、黑疸用硝石礬石散。張仲景創(chuàng)立的治療法則及經(jīng)驗方成為后世用藥的基本準(zhǔn)則。

梁老認(rèn)為：該病主要?dú)w類于中醫(yī)學(xué)“黃疸”“虛勞”范疇，病位在血脈、骨髓，與心(脾)、腎(肝)相關(guān)，為正虛邪實、虛實夾雜之病癥。正虛表現(xiàn)為脾虛、腎虛、脾腎兩虛，邪實包括瘀血、肝郁、濕毒。治療總則為扶正驅(qū)邪，扶正可分為健脾益氣、補(bǔ)腎填精、補(bǔ)脾益腎、益氣養(yǎng)血等，驅(qū)邪側(cè)重于健脾利濕、利濕退黃、活血祛瘀、清熱涼血等。初期：即急性期，病機(jī)主要表現(xiàn)為濕熱內(nèi)蘊(yùn)，郁而發(fā)黃；患者主要表現(xiàn)為身目黃染，顏色鮮亮，尿色相對明亮；該期的治療側(cè)重于驅(qū)邪，應(yīng)注重清熱利濕退黃，佐以疏肝活血，主要使用的方劑包括茵陳蒿湯、梔子柏皮湯、梔子大黃湯等。后期：即慢性期，亦夾雜有慢性期急性加重；病機(jī)主要為氣血虧虛、脾腎虛寒、濕瘀痹阻；患者往往表現(xiàn)為疲倦乏力，面色萎黃，尿色晦暗，腹痛，皮下瘀青等，體格檢查可發(fā)現(xiàn)患者肝脾輕度腫大；該期的治療側(cè)重于扶正，應(yīng)注重健脾益氣養(yǎng)血，佐以益腎活血祛濕并配合活血消癥散結(jié)。梁老特別強(qiáng)調(diào)，由于嶺南地處東南沿海，常年氣候濕熱，人體容易感受濕熱毒邪，內(nèi)入五臟六腑，羈留難去，故嶺南溶血性貧血患者治療當(dāng)以健脾利濕退黃為主、益腎溫陽為輔。

3 名家經(jīng)驗

梁老在治療溶血性貧血的急性期時以清熱利濕退黃，佐以疏肝活血為法，方劑首選茵陳五苓散或梔子柏皮湯加減。《金匱要略·黃疸病脈癥并治第十五》言：“黃疸病，茵陳五苓散主之?！睘槟壳八姷降囊痍愇遘呱⒆钤绲某鎏??！秱摗け骊柮鞑∶}證并治》第261條記載：“傷寒身黃發(fā)熱，梔子柏皮湯主之。”緩解期則以健脾益氣養(yǎng)血，佐以益腎活血祛濕為法，方劑以歸脾湯/參芪仙補(bǔ)湯加減。歸脾湯最早見于宋代嚴(yán)用和《濟(jì)生方》，原書謂該方治思慮過度，勞傷心脾，健忘怔忡；至明代薛己補(bǔ)充當(dāng)歸、遠(yuǎn)志后才成為目前的經(jīng)方，療效也得到提升。參芪仙補(bǔ)湯為后人所創(chuàng)制，藥物包括人參、黃芪、仙鶴草、枸杞子、補(bǔ)骨脂、墨旱蓮、女貞子、生牡蠣、生地黃、麥冬、知母、黃柏、生龍骨、阿膠、黃精、三七粉等。在《參芪仙補(bǔ)湯對成人急性髓系白血病化療后骨髓抑制的改善作用》[1]一文中，觀察組即參芪仙補(bǔ)湯組的血紅蛋白水平較對照組明顯提高。該病后期可出現(xiàn)肝脾腫大，梁老[2]喜歡用蟲類藥物。他認(rèn)為，蟲類藥為血肉有情之品，專入血分，功專力宏，藥少力猛，善行走竄，攻逐疏利，攻堅破結(jié)。他善用的蟲類藥有水蛭、地龍、土鱉蟲、全蝎、蜈蚣、僵蠶等，這些藥物取自《外科正宗》“六軍丸”，該方為治療癭瘤的常用方。

在中藥的具體使用過程中應(yīng)辨證論治、據(jù)證選藥，不可濫用。適當(dāng)配伍，協(xié)同增效，制偏救弊；中病即止，勿使過劑。在用藥方面，梁老有自己的獨(dú)有經(jīng)驗，喜用大黃、茵陳、車前子、益母草、木香、丹參、赤芍等，根據(jù)這些藥物的藥性，可推知其為疾病初期常用的藥物。

4 經(jīng)驗角藥、藥對分析

①大黃、茵陳、車前子?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》云：“大黃，味苦，寒。主下瘀血，血閉。寒熱，破癥瘕，積聚，留飲、宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷道，調(diào)中化食，安和五藏。茵陳蒿，味苦，平。主治風(fēng)濕寒熱邪氣，熱結(jié)黃疸。久服輕身，益氣耐勞。車前子，味甘，寒。主治氣癃，止痛，利水道小便，除濕痹。久服輕身，耐老?！币痍悶殪顫裢它S要藥，大黃、車前子合用使?jié)裥皬亩惴掷?，三者共奏清熱祛濕退黃之效。②益母草、木香。益母草即《本經(jīng)》茺蔚子，味辛，微溫；主明目，益精，除水氣，久服輕身；其莖，主治癮疹癢，可用其做浴湯。木香味辛，溫，主治邪氣，辟毒疫溫鬼，強(qiáng)志，治淋露；久服不夢寤魘寐。益母草、木香活血行氣，合用有控制溶血之功。③丹參、赤芍。丹參味苦，微寒，治心腹邪氣，腸鳴幽幽如走水，寒熱，破積聚，除癓瘕，止煩滿，益氣。芍藥味苦，平，主治邪氣腹痛，除血痹，破堅積、寒熱、疝瘕，止痛，利小便，益氣。丹參、赤芍涼血活血利膽，合用有防治膽結(jié)石之功。

5 病案舉例

患者，男，43歲，2009年6月5日初診。主訴：診斷為PNH 5年?，F(xiàn)癥見：面色萎黃，疲倦乏力，腰酸不適，頭暈，活動后為甚，無發(fā)熱、出血、骨痛，胃納一般，睡眠尚可，大便硬，小便晨起醬油樣色、偶偏黃，舌淡紅，苔薄白，脈沉細(xì)?；颊咴谕庠好鞔_診斷為PNH 5年，經(jīng)中西醫(yī)治療多年后未見好轉(zhuǎn)，且病情反復(fù)發(fā)作，為求進(jìn)一步治療來診。查體：鞏膜輕度黃染，余血液?？撇轶w陰性。白細(xì)胞(WBC)4.78×109/L，血紅蛋白(HGB)65 g/L，血小板(PLT)168×109/L。西醫(yī)診斷：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥。中醫(yī)診斷：虛勞，證屬脾腎虧虛，濕瘀內(nèi)蘊(yùn)。治宜利濕退黃，活血祛瘀，健脾益腎。給予中藥湯劑口服，處方：黃芪30 g，黨參30 g，當(dāng)歸10 g，川芎10 g，益母草20 g，木香15 g，茵陳10 g，大黃10 g，車前子20 g，杜仲20 g，巴戟天20 g，黃精20 g，枸杞子20 g，白術(shù)10 g，川續(xù)斷20 g，甘草片10 g。14劑，水煎，1 d 1劑，分早晚2次口服。配合小劑量激素、鐵劑等治療。2009年6月19日，二診。上述癥狀明顯緩解，WBC 6.66 × 109/L，HGB 104 g/L，PLT 187 × 109/L?；颊咴V飲酒后仍有少許不適，舌脈基本同前。給予中藥湯劑口服，處方：黃芪30 g，太子參30 g，當(dāng)歸10 g，川芎10 g，益母草20 g，木香10 g，茵陳10 g，大黃5 g，車前子(包煎)20 g，白術(shù)10 g，薏苡仁30 g，黃芩10 g，牡丹皮10 g，玄參30 g，澤蘭10 g，甘草片15 g。7劑，服法同前。配合激素(減量)、鐵劑等對癥治療。后期隨訪知患者未訴不適，病情痊愈。

按 該患者面色萎黃，疲倦乏力，頭暈為脾氣不足，氣血虧虛濕阻致頭面氣血不榮；腎陰虧虛則腰酸不適，脈象沉細(xì)；綜合相關(guān)脈癥，患者出現(xiàn)小便醬油色為濕熱阻滯下焦，久而損傷脈絡(luò)致血溢脈外。中醫(yī)辨證考慮脾腎虧虛，濕瘀內(nèi)蘊(yùn)，予十全大補(bǔ)湯合茵陳蒿湯加減。十全大補(bǔ)湯源自宋代《太平惠民和劑局方》卷五，該方“主治男子、婦人諸虛不足，五勞七傷……面色萎黃，腳膝無力……益氣育神，醒脾止渴，順正辟邪，溫暖脾腎，其效不可具述”。茵陳蒿湯治療瘀熱發(fā)黃，《傷寒論·辨陽明病脈證并治》記載：“傷寒七八日，身黃如橘子色，小便不利，腹微滿者，茵陳蒿湯主之?！狈街悬S芪、黨參、當(dāng)歸、川芎、白術(shù)、黃精健脾益氣養(yǎng)血；木香理氣醒脾消食，增進(jìn)食欲；杜仲、巴戟天、枸杞子、續(xù)斷平補(bǔ)腎陰腎陽，不使藥性偏頗；大黃、益母草、續(xù)斷、車前子利濕活血祛瘀；大黃、車前子合用可分利二便，引濕邪從二便而出；木香、益母草合用可行氣活血，控制溶血；甘草調(diào)和諸藥寒熱之性。二診時，諸癥明顯好轉(zhuǎn)，予停補(bǔ)腎祛瘀藥物，加入太子參、薏苡仁、黃芩、牡丹皮、玄參、澤蘭等以加強(qiáng)利濕清熱效果，后期維持治療。

6 小 結(jié)

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿為紅細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致的溶血性貧血，多種因素參與該病的發(fā)生。根據(jù)PNH的病例分布，可發(fā)現(xiàn)該病有明顯的地域特點，即在寒冷地帶相對集中，我國北方居多，故該病在治療時需首先重視先天因素即腎陽的溫化。《黃帝內(nèi)經(jīng)·陰陽應(yīng)象大論篇》言：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生腎，腎生骨髓。”故補(bǔ)腎可益精養(yǎng)血，充養(yǎng)先天之本。脾胃為后天氣血生化之源，《靈樞·營衛(wèi)生會》謂：“脾胃者，倉廩之官，五味出焉。人受氣于谷……其清者為營；中焦亦并胃中，出上焦之后……乃化而為血，以奉生身……命曰營氣?！薄饵S帝內(nèi)經(jīng)·陰陽應(yīng)象大論篇》謂：“中央生濕，濕生土，土生甘，甘生脾……濕傷肉?！睗裥澳軗p傷脾氣的運(yùn)化功能，故濕邪浸淫身體會影響脾胃的運(yùn)化功能，進(jìn)而影響氣血的生成，導(dǎo)致貧血。

糖皮質(zhì)激素[3]為治療PNH最經(jīng)濟(jì)、有效的藥物，但該藥僅有60%的有效率。田鳳瑛[4]使用rhTPO聯(lián)合大劑量激素治療PNH，結(jié)果患者直接抗球蛋白試驗陰性，肝脾明顯回縮，病情明顯好轉(zhuǎn)。付蓉[5]采用減低劑量的DAG方案(柔紅霉素加阿糖胞苷合G-CSF)治療經(jīng)典型PNH患者，治療后患者粒系CD59+由化療前的82.77%降至44.36%，隨訪3年無復(fù)發(fā)。黃文添等[6]使用小劑量HA方案治療PNH，有效率為83.33%；在治療過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重出血現(xiàn)象，僅有皮膚感染、消化道不適，且癥狀相對較輕。劉鋒等[7]在小劑量HA方案基礎(chǔ)上，加入環(huán)孢素A，4個療程治療后有效率達(dá)到93.33%，優(yōu)于HA方案；但均有復(fù)發(fā)情況，僅6例觀察1年以上無復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的原因考慮為異常的PNH克隆重新具有造血優(yōu)勢。吳德沛團(tuán)隊[8]、張銀銀等[9]予單倍體造血干細(xì)胞移植治療PNH，移植后獲得較好療效。包世杰等[10]曾予骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療再生障礙性貧血-陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿綜合征1例，2個療程治療后HGB維持在96～100 g/L，粒細(xì)胞CD55、CD59分別為91.04%、90.79%，經(jīng)隨訪未出現(xiàn)不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)征象。劉希民等[11]采用造血干細(xì)胞移植治療PNH，治療后多次復(fù)查示紅細(xì)胞和粒細(xì)胞CD55及CD59表達(dá)均正常，移植后患者造血功能恢復(fù)且疾病無復(fù)發(fā)。Kamranzadch等[12]、Lee等[13]、陳峰[14]、薛慧等[15]采用異基因造血干細(xì)胞移植治療PNH，均獲得滿意療效。美國研制出一種新型治療性融合蛋白TT30[16-17]，該藥可以阻斷膜攻擊復(fù)合物的形成，從而起到抑制PNH患者血管內(nèi)和血管外溶血的作用。劉寶文[18]認(rèn)為，“虛”“濕”“瘀”是PNH的三大病理因素，其病機(jī)為先天稟賦不足，脾腎虛衰，復(fù)感濕熱邪毒而致病，病久不愈，入絡(luò)生瘀。他認(rèn)為，濕邪留戀不去是該疾病反復(fù)發(fā)作、纏綿難愈的主要原因，故在治療過程中常用茵陳、大黃、車前子等利濕退黃，通利小便之藥。若患者久病難愈則佐入益母草、蒲黃等活血化瘀藥物。孫姝陽[19]在治療PNH時予淫羊藿、仙茅等平補(bǔ)腎陽，金錢草、茵陳、豬苓清熱利濕，并配合丹參、雞血藤等活血祛瘀。他認(rèn)為“治黃宜治血，血行黃亦退”，經(jīng)調(diào)理1個月余，諸癥改善，HGB 75～85 g/L。莊杰盾等[20]在治療PNH過程中將證型大致分為濕熱內(nèi)蘊(yùn)、脾腎陽虛、肝腎陰虛等，結(jié)合西醫(yī)治療，有效率達(dá)75%。在濕熱內(nèi)蘊(yùn)證型中，茵陳、大黃為常規(guī)用藥；在脾腎陽虛證型中，茵陳為常規(guī)用藥；若兼氣滯血瘀者，佐入桃仁四物湯或活血丸(木香、益母草等)。應(yīng)惠蓓[21]將PNH分為急性期和緩解期。急性期以清熱利濕、祛瘀通痹為法，予威靈仙、桂枝等通痹，茵陳、生大黃清熱利濕退黃、祛瘀生新；緩解期以益氣養(yǎng)血、補(bǔ)脾益腎為法，予紅參、炙黃芪、當(dāng)歸、丹參等益氣養(yǎng)血。PNH因濕性黏滯，病程纏綿難愈，故茵陳、澤瀉等清熱祛濕藥需貫穿治療始終，方可切中病機(jī)，療效明顯。

綜上所述，梁老在總結(jié)西醫(yī)最新研究進(jìn)展及諸家經(jīng)驗基礎(chǔ)上，在臨床治療PNH過程中分期予大黃、茵陳、車前子、木香、益母草、丹參、赤芍等藥，以期達(dá)到濕去、熱除、氣順、瘀化的目的。因疾病后期瘀血明顯且后遺癥較多，故應(yīng)以祛瘀為重心，常用土鱉蟲等蟲類峻猛藥物。梁老指出：在使用中醫(yī)中藥治療PNH過程中，應(yīng)秉承中醫(yī)學(xué)“整體觀”“三因制宜”與“辨病辨證”相結(jié)合的原則，在該原則基礎(chǔ)上可使用上述角藥和藥對加減，切不可刻木求舟、固執(zhí)己見。