基于美國SEER數(shù)據(jù)庫的兒童膠質(zhì)瘤臨床特點和預后分析

石易鑫 馬文斌 王裕

膠質(zhì)瘤是兒童和青少年最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，臨床表現(xiàn)多樣，其中，低級別膠質(zhì)瘤占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的25%~30%［1］，尤以毛細胞型星形細胞瘤最為多見［2］；高級別膠質(zhì)瘤發(fā)生率相對較低，約為低級別膠質(zhì)瘤的50%［3］，主要包括間變型星形細胞瘤和膠質(zhì)母細胞瘤［2］。彌漫性內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤（DIPG）好發(fā)于兒童，組織學形態(tài)呈低級別，但表現(xiàn)出惡性、侵襲性生物學特性［4］。治療方面，兒童低級別膠質(zhì)瘤以手術切除為主，腫瘤全切除可達治愈療效，無法全切除的腫瘤則存在進展和復發(fā)可能，通常予長春新堿聯(lián)合卡鉑或單藥化療，長春新堿聯(lián)合卡鉑化療可顯著延長<10歲的進展期膠質(zhì)瘤患兒5年無進展生存期（PFS）［5］；長春新堿單藥化療（1次/周）亦可顯著延長進展期膠質(zhì)瘤患兒的無進展生存期和總生存期（OS）［6］。應注意的是，替莫唑胺方案作為成人膠質(zhì)瘤的標準治療并不適用于兒童低級別膠質(zhì)瘤，總體響應率較低，無法獲得有效的治療反應［7］。隨著更多基因突變位點被檢出以及分子分型的加入，越來越多的兒童低級別膠質(zhì)瘤可以從靶向治療中獲益，但仍處于臨床研究階段［8?9］。高級別膠質(zhì)瘤以手術切除聯(lián)合放化療為主，可提高患兒生活質(zhì)量，但預后仍較差［10］，兒童膠質(zhì)母細胞瘤的治療方法為最大限度手術切除聯(lián)合基于替莫唑胺的放化療方案［11］，但目前尚缺乏替莫唑胺輔助治療的臨床療效證據(jù)［12］。與成人膠質(zhì)母細胞瘤相比，兒童膠質(zhì)母細胞瘤采取基于替莫唑胺的放化療方案并不能改善生存期，其中位生存期為9~10個月［13］，新型輔助化療和靶向治療等方案正在進行相應的臨床試驗［14?15］，但囊括組織學分型的大樣本兒童膠質(zhì)瘤研究仍較少。SEER（Surveillance,Epidemiology,and End Results；https：//seer.cancer.gov/）數(shù)據(jù)庫作為美國國立癌癥研究所（NCI）資助的可公開獲取的大型腫瘤登記注冊數(shù)據(jù)庫，允許全球已簽署SEER研究數(shù)據(jù)協(xié)議的研究者對美國所有腫瘤進行基于人群的監(jiān)測和分析，包括流行率、患病率和病死率等流行病學研究，手術切除與放療之間治療模式轉(zhuǎn)換，通過地理和人口統(tǒng)計學因素量化診斷與治療模式［16］。在本研究中，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院基于SEER數(shù)據(jù)庫的人群監(jiān)測和分析，總結(jié)不同組織學分型的兒童膠質(zhì)瘤的臨床特征并探究此類患兒生存獲益的相關因素。

對象與方法

一、研究對象

篩選SEER數(shù)據(jù)庫中2000-2015年經(jīng)組織病理學證實的18歲以下膠質(zhì)瘤患兒，并排除無生存數(shù)據(jù)或腫瘤非首發(fā)疾病或唯一原發(fā)疾病者，最終納入7759例，男性4197例，女性3562例；確診年齡為0~18歲，中位年齡7（3，13）歲；根據(jù)組織學分為5種類型，即毛細胞型星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤、膠質(zhì)母細胞瘤及其他組織學類型膠質(zhì)瘤（包括彌漫型和間變型星形細胞瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤、神經(jīng)元和混合性神經(jīng)元?神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤、混合性膠質(zhì)瘤、非特指膠質(zhì)瘤）。

二、研究方法

1.數(shù)據(jù)采集 收集患兒人口統(tǒng)計學信息、腫瘤特征和治療資料等回顧性數(shù)據(jù)。人口統(tǒng)計學信息包括性別和確診年齡，其中年齡根據(jù)其發(fā)育階段分為嬰幼兒期（0~3歲）、學齡前期（4~5歲）、學齡期（6~12歲）和青春期（13~18歲）［17］，腫瘤特征包括組織學類型、病理分級、腫瘤大小和原發(fā)部位，治療資料僅包括是否手術切除和放射治療。

2.統(tǒng)計分析方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理與分析。比較5種組織學類型人口統(tǒng)計學信息、腫瘤特征和治療資料，其中計數(shù)資料以相對數(shù)構成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用單因素方差分析，兩兩比較行LSD?t檢驗。生存分析的主要結(jié)局是5年生存率，5年生存率定義為確診后第5年未出現(xiàn)死亡事件的患兒比例，繪制Kaplan?Meier生存曲線，比較毛細胞型星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤和膠質(zhì)母細胞瘤患兒的5年生存率。上述4種組織學類型患兒生存預后相關影響因素的篩查，采用單因素log?rank檢驗和多因素向前引入法Cox回歸分析（α入=0.05，α出=0.10）。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

7759例膠質(zhì)瘤患兒根據(jù)組織學類型分為毛細胞型星形細胞瘤2585例（33.32%），髓母細胞瘤2061例（26.56%），室管膜瘤777例（10.01%），膠質(zhì)母細胞瘤443例（5.71%），其他組織學類型膠質(zhì)瘤（包括彌漫型和間變型星形細胞瘤577例、少突膠質(zhì)細胞瘤224例、神經(jīng)元和混合性神經(jīng)元?神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤70例、混合性膠質(zhì)瘤89例、非特指膠質(zhì)瘤933例）1893例（24.40%）。人口統(tǒng)計學信息方面，5種組織學類型患兒性別（P=0.000）和確診年齡（P=0.000）差異有統(tǒng)計學意義，均好發(fā)于男性，毛細胞型星形細胞瘤和膠質(zhì)母細胞瘤患兒年齡偏大、髓母細胞瘤和室管膜瘤患兒年齡偏??；確診年齡分別為嬰幼兒期（0~3歲）2069例（26.67%）、學齡前期（4~5歲）969例（12.49%）、學 齡 期（6~12歲）2753例（35.48%）、青春期（13~18歲）1968例（25.36%），不同組織學類型高峰發(fā)病年齡段差異亦有統(tǒng)計學意義（P=0.000），其中髓母細胞瘤和室管膜瘤發(fā)生于嬰幼兒期的比例較高，毛細胞型星形細胞瘤好發(fā)于學齡期，而膠質(zhì)母細胞瘤集中于學齡期和青春期（表1）。腫瘤特征方面，低級別（WHOⅠ~Ⅱ級）膠質(zhì)瘤1191例（15.35%）、高級別（WHOⅢ~Ⅳ級）膠質(zhì)瘤1490例（19.20%）、病理分級未知5078例（65.45%），5種組織學類型之間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000），其中毛細胞型星形細胞瘤主要呈低級別，髓母細胞瘤、室管膜瘤和膠質(zhì)母細胞瘤則以高級別為主；腫瘤直徑≤4.50 cm 2460例（31.71%）、>4.50 cm 1921例（24.76%）、腫瘤直徑未知3378例（43.54%），5種組織學類型之間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000），其中髓母細胞瘤和膠質(zhì)母細胞瘤直徑較大；患兒腫瘤位于腦干1162例（14.98%）、幕上及腦室2771例（35.71%）、小腦2549例（32.85%）、其他部位1277例（16.46%），5種組織學類型之間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000），其中毛細胞型星形細胞瘤和髓母細胞瘤好發(fā)于小腦，室管膜瘤和膠質(zhì)母細胞瘤則以幕上及腦室為主要原發(fā)部位（表1）。在治療方面，手術切除6901例（88.94%），未予手術治療858例（11.06%），5種組織學類型之間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000），其中膠質(zhì)母細胞瘤手術切除比例較少；接受放療2990例（38.54%），未予放療4769例（61.46%），5種組織學類型之間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000），其中毛細胞型星形細胞瘤接受放療比例較少（表1）。

表1 不同組織學類型膠質(zhì)瘤患兒人口統(tǒng)計學信息、腫瘤特征和治療資料的比較Table 1. Comparison of demographic,tumor characteristics and treatment courses of pediatric glioma patients with different histological classification

本組患兒生存期為0~16.92年，平均（12.89±0.10）歲；毛細胞型星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤和膠質(zhì)母細胞瘤患兒5年生存率分別為97.41%（2518/2585）、64.39%（1327/2061）、76.83%（597/777）和16.25%（72/443），不同組織學類型之間差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=2145.672，P=0.000；圖1）。進一步篩查膠質(zhì)瘤預后相關影響因素，上述4種組織學類型各不相同，（1）毛細胞型星形細胞瘤：單因素log?rank檢驗顯示，年齡（P=0.013）、病理分級（P=0.003）、腫瘤大?。≒=0.003）和部位（P=0.000）、手術切除（P=0.004）、放療（P=0.000）是預后影響因素，結(jié)合單因素log?rank檢驗結(jié)果并根據(jù)納入與剔除標準進一步行多因素向前引入法Cox回歸分析，計算過程中發(fā)現(xiàn)確診年齡（χ2=0.470，P=0.926）、腫瘤大小（χ2=2.829，P=0.093）和部位（χ2=4.919，P=0.085）、手術治療（χ2=0.024，P=0.876）對患兒預后影響差異無統(tǒng)計學意義，故未納入最終的Cox回歸模型，結(jié)果顯示，高級別膠質(zhì)瘤（RR=5.344，95%CI：1.150～24.837；P=0.032）和 放 療（RR=3.973，95%CI：1.050～15.029；P=0.042）是毛細胞型星形細胞瘤患兒生存相關的危險因素（表2~4）。（2）髓母細胞瘤：單因素log?rank檢驗顯示，年齡（P=0.000）、腫瘤大?。≒=0.006）和部位（P=0.000）、手術切除（P=0.000）、放療（P=0.000）是預后影響因素，進一步行多因素Cox回歸分析，計算過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤大小（χ2=0.039，P=0.844）對患兒預后影響差異無統(tǒng)計學意義，故未納入最終的Cox回歸模型，結(jié)果顯示，腫瘤位于幕上及腦室是髓母細胞瘤患兒生存 相 關 的 危 險 因 素（RR=1.567，95%CI：1.122~2.189；P=0.008），而學齡前期（RR=0.641，95%CI：0.457~0.898；P=0.010）、學 齡 期（RR=0.631，95%CI：0.480~0.831；P=0.001）和 青 春 期（RR=0.651，95%CI：0.457~0.927；P=0.017）患兒以及接受手術切除（RR=0.262，95%CI：0.157~0.437；P=0.000）和放療（RR=0.537，95%CI：0.421~0.685；P=0.000）的患兒傾向獲得生存獲益（表2，3，5）。（3）室管膜瘤：單因素log?rank檢驗顯示，病理分級（P=0.003）、腫瘤部位（P=0.000）、手術切除（P=0.000）、放療（P=0.035）是預后影響因素，進一步行多因素Cox回歸分析，計算過程中發(fā)現(xiàn)確診年齡（χ2=3.144，P=0.0.379）、腫瘤部位（χ2=4.080，P=0.130）、放射治療（χ2=0.669，P=0.413）對患兒預后影響差異無統(tǒng)計學意義，故未納入最終的Cox回歸模型，結(jié)果顯示，高級別膠質(zhì)瘤是室管膜瘤患兒生存相關的危 險 因 素（RR=2.709，95%CI：1.398~5.249；P=0.003），而接受手術切除傾向改善患兒生存預后（RR=0.232，95%CI：0.094~0.577，P=0.002；表2，3，6）。（4）膠質(zhì)母細胞瘤：單因素log?rank檢驗顯示，年齡（P=0.001）、病理分級（P=0.027）、腫瘤部位（P=0.000）、手術切除（P=0.000）是預后影響因素，進一步行多因素Cox回歸分析，計算過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤部位（χ2=4.282，P=0.118）、病理分級（χ2=0.365，P=0.546）對患兒預后影響差異無統(tǒng)計學意義，故未納入最終的Cox回歸模型，結(jié)果顯示，確認年齡為學齡期是膠質(zhì)母細胞瘤患兒生存相關的危險因素（RR=2.263，95%CI：1.064~4.812；P=0.034），而接受手術切除傾向改善患兒生存預后（RR=0.339，95%CI：0.176~0.654，P=0.001；表2，3，7）。

圖1 Kaplan?Meier生存曲線顯示，毛細胞型星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤和膠質(zhì)母細胞瘤患兒5年生存率分別為97.41%（2518/2585）、64.39%（1327/2061）、76.83%（597/777）和16.25%（72/443），不同組織學類型之間差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=2145.672，P=0.000）Figure 1 Kaplan?Meier survival curve showed that 5?year survival rates of pediatric gliomas patients with pilocytic astrocytoma,medulloblastoma,ependymoma,and glioblastoma were 97.41%(2518/2585),64.39%(1327/2061),76.83%(597/777)and 16.25%(72/443),respectively.The difference between different histological types was statistically significant(χ2=2145.672,P=0.000).

表2 不同組織學類型小兒膠質(zhì)瘤預后相關影響因素的單因素log?rank檢驗Table 2. Univariate log?rank test of factors related to prognosis of different histological types of pediatric gliomas

表3 不同組織學類型小兒膠質(zhì)瘤預后相關影響因素的變量賦值表Table 3. Assignment of variable related to prognosis of different histological types of pediatric gliomas

表4 毛細胞型星形細胞瘤預后相關影響因素的多因素向前引入法Cox回歸分析Table 4. Multivariate forward selection Cox regression analysis of factors related to prognosis of pilocytic astrocytoma

表5 髓母細胞瘤預后相關影響因素的多因素向前引入法Cox回歸分析Table 5. Multivariate forward selection Cox regression analysis of factors related to prognosis of medulloblastoma

表6 室管膜瘤預后相關影響因素的多因素向前引入法Cox回歸分析Table 6. Multivariate forward selection Cox regression analysis of factors related to prognosis of ependymoma

表7 膠質(zhì)母細胞瘤預后相關影響因素的多因素向前引入法Cox回歸分析Table 7. Multivariate forward selection Cox regression analysis of factors related to prognosis of glioblastoma

討 論

本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫回顧性納入7759例兒童膠質(zhì)瘤患者，組織學類型以毛細胞型星形細胞瘤為主，占33.32%（2585/7759）。不同組織學類型之間存在性別差異，髓母細胞瘤和膠質(zhì)母細胞瘤均好發(fā)于男性，分別占60.89%（1255/2061）和57.56%（255/443）。平均確診年齡為（7.99±5.39）歲，學齡期為高峰發(fā)病年齡，占35.48%（2753/7759）。不同組織學類型膠質(zhì)瘤病理分級差異較大，毛細胞型星形細胞瘤以低級別為主，占24.06%（622/2585）；髓母細胞瘤、室管膜瘤和膠質(zhì)母細胞瘤則主要呈高級別，分別占25.04%（516/2061）、40.15%（312/777）和32.51%（144/443）。不同組織學類型膠質(zhì)瘤大小和部位亦存有差異，毛細胞型星形細胞瘤和髓母細胞瘤以小腫瘤為主且好發(fā)于小腦，分別占31.30%（809/2585）和33.77%（696/2061）、42.24%（1092/2585）和59.58%（1228/2061），而室管膜瘤和膠質(zhì)母細胞瘤則較大且多發(fā)生于幕上及腦室，分別占32.43%（252/777）和29.57%（131/443）、36.81%（286/777）和65.91%（292/443）。生存分析顯示，兒童膠質(zhì)瘤的組織學類型與預后顯著相關，毛細胞型星形細胞瘤患兒的5年生存率最佳，高達97.41%（2518/2585）；膠質(zhì)母細胞瘤患兒5年生存率最差，僅為16.25%（72/443）；應注意的是，雖然髓母細胞瘤和室管膜瘤以高級別為主，但5年生存率均優(yōu)于膠質(zhì)母細胞瘤，分別為64.39%（1327/2061）和76.83%（597/777）。單因素log?rank檢驗和多因素Cox回歸分析顯示，不同組織學類型膠質(zhì)瘤預后相關影響因素不盡一致，主要包括確診年齡、腫瘤大小和部位、病理分級、手術切除和放療，除毛細胞型星形細胞瘤外，髓母細胞瘤、室管膜瘤和膠質(zhì)母細胞瘤患兒接受手術切除均對生存預后有積極意義；放療可降低髓母細胞瘤患兒死亡風險，但可能增加毛細胞型星形細胞瘤患兒的死亡風險，而與室管膜瘤和膠質(zhì)母細胞瘤患兒死亡風險無關聯(lián)性。

既往基于人群的流行病學調(diào)查和生存分析顯示，毛細胞型星形細胞瘤患者預后較好［18］，與本研究結(jié)果相一致；但一項回顧性研究顯示，若腫瘤位于下丘腦/視交叉區(qū)域或發(fā)生軟腦膜播散，因無法進行手術全切除，則總生存期顯著縮短［19］。大部分毛細胞型星形細胞瘤可通過手術全切除以實現(xiàn)治愈，而接受放療的患者多因無法手術全切除或腫瘤復發(fā)［20］，預后較差；此外，Krishnatry等［21］發(fā)現(xiàn)，接受前期放療的兒童低級別膠質(zhì)瘤患者的病死率顯著上升，與本研究中毛細胞型星形細胞瘤患兒的放療效果相一致。年齡<3歲的髓母細胞瘤患兒預后較差，考慮是由于嚴重的認知功能障礙無法進行術后輔助放療所致［22?23］，或者此類患兒處于發(fā)育早期，腫瘤相對頑固，易產(chǎn)生放療抵抗［24］。本研究結(jié)果顯示，手術切除和放療均對髓母細胞瘤患兒的生存預后有積極意義，業(yè)已證實與單純手術切除相比，手術切除聯(lián)合放療可使髓母細胞瘤患者獲得最佳的生存獲益［25］。兒童室管膜瘤的治療方案尚存爭議，手術切除聯(lián)合放療仍為目前的主要治療共識［26?27］，而藥物化療效果并無明確的證據(jù)支持。本研究結(jié)果顯示，手術切除可降低室管膜瘤患兒的死亡風險，但并未得出放療與生存預后相關的證據(jù)。與成人膠質(zhì)母細胞瘤不同，藥物化療在兒童膠質(zhì)母細胞瘤中的作用尚不明確，手術切除聯(lián)合放療仍為主要治療方式［23］。兒童癌癥組（CCG）的研究顯示，手術切除率≥90%的高級別膠質(zhì)瘤患兒5年無進展生存期為35%，而未行手術治療的患兒僅為17%［28］。本研究結(jié)果顯示，手術切除可降低膠質(zhì)母細胞瘤患兒的死亡風險，亦未得出放療與生存預后相關的證據(jù)，可能與兒童膠質(zhì)母細胞瘤易產(chǎn)生與成人膠質(zhì)母細胞瘤不同的基因和信號轉(zhuǎn)導通路改變，從而產(chǎn)生放療抵抗有關。Alhajala等［29］發(fā)現(xiàn)，兒童膠質(zhì)母細胞瘤細胞通過過表達DNA合成限速酶核糖核苷酸還原酶（RR）和組織蛋白酶B前體（pro?cathepsin B），增快腫瘤細胞生長速度，產(chǎn)生放療抵抗。

本研究具有一定的局限性，因無法獲得并適當控制未記錄在SEER數(shù)據(jù)庫中的變量，生存分析受到限制，例如，缺少腫瘤部位的詳細信息，而這對腦干腫瘤分類十分重要［30］；SEER數(shù)據(jù)庫中缺少放療和藥物化療劑量和時間的相關數(shù)據(jù)，但是既往研究并未顯示出不同放療劑量和時間對預后影響的差異［19，31?32］；無 法 評 估 患 兒 神 經(jīng) 功 能 狀 態(tài) 和 神 經(jīng) 系 統(tǒng)癥狀持續(xù)時間，回顧性研究顯示這些因素均與腦干膠質(zhì)瘤患兒的預后相關［33］。隨著精準醫(yī)學和腫瘤分子分型的發(fā)展，兒童膠質(zhì)瘤的分子改變將成為預后的關鍵影響因素［2］，但是由于SEER數(shù)據(jù)庫缺少腫瘤分子分型相關信息，且本研究僅納入2000-2015年的兒童膠質(zhì)瘤信息，其組織學分型和病理分級與2016年第四版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類修訂版不完全相同。盡管存在上述局限性，本研究基于大數(shù)據(jù)總結(jié)兒童膠質(zhì)瘤的臨床特點并進行預后分析，納入7759例經(jīng)組織病理學確診的兒童膠質(zhì)瘤患者，其研究結(jié)論具有普遍性和代表性。

結(jié) 論

本研究是基于SEER數(shù)據(jù)庫的大樣本兒童膠質(zhì)瘤隊列研究，毛細胞型星形細胞瘤比例最高，預后較好；膠質(zhì)母細胞瘤發(fā)病率相對較低，預后較差。人口統(tǒng)計學信息、腫瘤特征和治療方案均為兒童膠質(zhì)瘤患者生存預后的預測因素，手術切除可降低除毛細胞型星形細胞瘤外其他組織學類型膠質(zhì)瘤患兒的死亡風險；放療可降低髓母細胞瘤患兒的死亡風險，但有可能增加毛細胞型星形細胞瘤患兒的死亡風險。

利益沖突 無