嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤伴發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌副瘤綜合征的診療分析

孫 炎，黃 謙，崔順九，王明婕，張樹榮，楊本濤，邱 鍔，曲 靜，周 兵

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2010-08至2020-08于北京同仁醫(yī)院鼻科診治的4例伴有神經(jīng)內(nèi)分泌副瘤綜合征的ONB患者資料。其中男2例，女2例，年齡22～48歲，平均39.5歲。出現(xiàn)癥狀到就診1～12個(gè)月，平均5個(gè)月。初次在我院手術(shù)者3例，外院術(shù)后復(fù)發(fā)者1例。影像學(xué)檢查包括鼻竇CT、鼻竇增強(qiáng)MRI、肺CT和頸部淋巴結(jié)超聲及PET/CT檢查。4例患者就診時(shí)均未發(fā)現(xiàn)區(qū)域及遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所有患者行術(shù)前活檢并經(jīng)我院病理科確診為ONB，術(shù)后切除標(biāo)本行組織病理學(xué)檢查，常規(guī)蘇木精-伊紅(hematoxylin eosin，HE) 染色及免疫組化檢查。患者臨床資料見表1。

表1 4例嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者臨床資料

1.2 治療方案 所有患者入院后均行常規(guī)術(shù)前檢查，包括血尿常規(guī)、生化全項(xiàng)、凝血功能、心電圖等。經(jīng)鼻顱底(鼻科、神經(jīng)外科、腫瘤科及影像科)多學(xué)科病例討論后，2例ONB患者于腫瘤科先行新輔助化療，以期縮小腫瘤范圍。化療方案主要為TEP方案，即紫杉醇、順鉑和依托泊苷。4例均采用了導(dǎo)航引導(dǎo)下鼻內(nèi)鏡手術(shù)切除+前顱底重建術(shù)[6]。

1例外院術(shù)后復(fù)發(fā)的患者在本次術(shù)前已經(jīng)行放療。2例初診患者在術(shù)后1個(gè)月左右行輔助性放療，1例初診患者在術(shù)后2個(gè)月左右行輔助性放療。放療劑量為55～65 Gy。

2 結(jié) 果

2.1 臨床轉(zhuǎn)歸 4例均行內(nèi)鏡下腫瘤完整切除，并獲得陰性切緣(圖1)。其中2例行硬腦膜及雙側(cè)嗅球切除，1例行硬腦膜及單側(cè)嗅球切除，1例行硬腦膜切除。術(shù)中1例ESA患者全麻后即出現(xiàn)尿崩，術(shù)中出血明顯增多。圍術(shù)期3例出現(xiàn)尿崩和電解質(zhì)紊亂。2例SIADH患者出現(xiàn)反復(fù)低鈉，1例ESA患者出現(xiàn)頑固性低鉀。術(shù)后無一例出現(xiàn)腦脊液漏、腦膜炎等并發(fā)癥，但1例ESA患者出現(xiàn)術(shù)腔滲血，顱內(nèi)積血，予對癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)。術(shù)后兩周內(nèi)患者尿崩、鈉鉀離子紊亂及激素改變大致恢復(fù)正常(圖2)。術(shù)后隨訪5～124個(gè)月，未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象。監(jiān)測離子及激素水平均未見明顯異常，未行激素替代治療。

圖1 病例1術(shù)前和術(shù)后影像及術(shù)中內(nèi)鏡圖像

圖2 病例1術(shù)后尿量及鈉鉀離子變化

2.2 病理結(jié)果 光鏡下可見腫瘤組織由形態(tài)一致的小圓形、小梭形細(xì)胞組成，間質(zhì)血管和纖維組織豐富，將腫瘤細(xì)胞分成不規(guī)則的小葉。HE和免疫組織化學(xué)染色見圖3。腫瘤細(xì)胞中突觸素(Syn)、嗜鉻素A(ChgA)等多呈陽性，Ki-67染色顯示細(xì)胞增殖指數(shù)為1%～50%，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表2。

圖3 病例1病理結(jié)果

表2 4例嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者相關(guān)免疫組化標(biāo)志物表達(dá)情況

3 討 論

ONB是一種易累及前顱底區(qū)域的鼻部腫瘤，目前國內(nèi)外見于報(bào)道的不超過2000例[7]。因?yàn)镺NB常發(fā)生于鼻穹窿上部，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為它起源于神經(jīng)外胚層的嗅上皮基底細(xì)胞[8]。ONB起病隱匿，生物學(xué)行為多樣，通常表現(xiàn)為生長緩慢、病程較長的惰性腫瘤，但也有疾病迅速進(jìn)展，早期即發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例[9, 10]。ONB多為無功能性腫瘤，主要臨床表現(xiàn)為鼻塞、鼻出血、嗅覺下降等非特異性癥狀，然而也有些腫瘤表現(xiàn)出神經(jīng)內(nèi)分泌活性, 繼而產(chǎn)生各種副瘤綜合征。國內(nèi)外報(bào)道與ONB相關(guān)的副瘤綜合征很少，幾乎均為個(gè)案報(bào)道，其中報(bào)道相對較多的為SIADH和EAS。ONB伴發(fā)的副瘤綜合征往往具有非典型特征，通常難以診斷。這類患者可伴發(fā)電解質(zhì)和激素紊亂，圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)高。本文總結(jié)了4例伴有神經(jīng)內(nèi)分泌副瘤綜合征的ONB患者資料，其中2例為SIADH，2例為EAS，旨在總結(jié)該類患者的診療經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)。

ONB以病理診斷為準(zhǔn)。目前通常使用的仍為Hyams病理分級系統(tǒng)，將ONB按照病理組織學(xué)分化程度從高(1級)到低(4級)分為4級。既往研究發(fā)現(xiàn)，Hyams分級與預(yù)后相關(guān)，我們觀察到的4例患者，Hyams分級為1～3級，Ki67為1%～50%，可見各例腫瘤細(xì)胞的分化程度不同。與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤類似，ONB免疫組化染色中NSE、Syn、ChgA等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物通常為陽性。本文中的4例Syn和S100均呈陽性表達(dá)。

EAS是指由垂體以外的腫瘤分泌過量的ACTH，繼而刺激腎上腺皮質(zhì)增生引起皮質(zhì)醇過量分泌所導(dǎo)致的臨床綜合征。其臨床表現(xiàn)為Cushing綜合征，即向心性肥胖、滿月臉；不同程度的精神、情緒變化；皮膚瘀斑以及高血壓、凝血功能異常、脂代謝紊亂等以及肺部感染等。EAS多見于小細(xì)胞支氣管肺癌(約50%)、胰島癌、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤等。ONB引起EAS十分罕見，自1987年首次報(bào)道以來，國內(nèi)外報(bào)道僅20余例。Yu等[15]報(bào)道了1例伴有EAS的ONB患者，表現(xiàn)肥胖、高血壓、傷口愈合不良，多飲多尿，精神改變等典型Cushing綜合征癥狀，術(shù)前有低鉀性堿中毒，血ACTH及皮質(zhì)醇增高。行鼻竇ONB切除術(shù)，組織病理ACTH染色為陽性。術(shù)后4周激素水平恢復(fù)正常。國內(nèi)學(xué)者也報(bào)道了1例伴有EAS的ONB[16]?；颊咭虺霈F(xiàn)Cushing癥狀于內(nèi)分泌科就診，發(fā)現(xiàn)篩竇占位，術(shù)后病理確診ONB，術(shù)后動(dòng)態(tài)監(jiān)測血、尿皮質(zhì)醇及血ACTH均較術(shù)前明顯下降，術(shù)后2周激素水平基本恢復(fù)正常。術(shù)后行輔助放療，隨訪14個(gè)月，激素水平正常，未行激素替代治療。Kobayashi等[17]報(bào)道了1例EAS伴肺部諾卡氏菌感染的ONB患者。該患者10年曾行ONB手術(shù)切除加術(shù)后放療，4年前因疾病復(fù)發(fā)追加化療。他們認(rèn)為需要長期監(jiān)測ONB患者的Cushing綜合征癥狀，即使最初ONB沒有表現(xiàn)出神經(jīng)內(nèi)分泌表現(xiàn)，但是隨著腫瘤的復(fù)發(fā)或者進(jìn)展有可能發(fā)生轉(zhuǎn)化。而且由于部分伴有EAS的腫瘤分泌的是ACTH類物質(zhì)，常規(guī)免疫組化ACTH染色可能是陰性的。生長抑素受體閃爍顯像有助于診斷伴有EAS的腫瘤。病例2在術(shù)前有皮膚瘀斑、月經(jīng)及情緒改變，但是患者主訴癥狀均在化療后出現(xiàn)，一定程度上干擾了我們的診斷。但在其術(shù)后出現(xiàn)尿崩、低鉀和代謝性堿中毒時(shí)，我們根據(jù)之前的病例經(jīng)驗(yàn)，及時(shí)完善了垂體功能、腎上腺素B超等檢查，對EAS進(jìn)行了早期診斷，并最終得到了病理證實(shí)。

綜上所述，伴有神經(jīng)內(nèi)分泌副瘤綜合征的ONB患者通常癥狀隱匿，臨床中極易忽略，需提高對該病的認(rèn)識(shí)，仔細(xì)詢問相關(guān)病史和癥狀。對ONB患者術(shù)前電解質(zhì)、尿比重及垂體功能要重點(diǎn)關(guān)注，若發(fā)現(xiàn)存在相應(yīng)的變化，需警惕合并神經(jīng)內(nèi)分泌綜合征的可能，必要時(shí)術(shù)前可行腎上腺超聲檢查。這類患者圍術(shù)期可出現(xiàn)電解質(zhì)和激素水平紊亂，特別是伴EAS的ONB腫瘤易出血，需充分進(jìn)行相關(guān)準(zhǔn)備，減少嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)。電解質(zhì)及激素水平紊亂的情況多在腫瘤切除后兩周左右緩解，一般無需激素替代治療。由于ONB有遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，隨訪中可以定期監(jiān)測電解質(zhì)，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。然而，要深入認(rèn)識(shí)ONB，需繼續(xù)總結(jié)相關(guān)病例，延長隨訪時(shí)間及更全面系統(tǒng)地研究。