GnRH拮抗劑固定與靈活方案及GnRH激動劑長方案對卵巢正常反應患者行IVF治療的效果比較

張 帆

（柳州市婦幼保健院生殖助孕中心 廣西 柳州 545001）

在輔助生殖技術中，需要獲得一定數量的成熟卵子以利于后續(xù)的胚胎篩選，常用促排卵方案有GnRH激動劑方案，通過促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）對垂體的降調節(jié)，可以抑制內源性黃體生成素（LH）峰，獲得相對同步發(fā)育的成熟卵子，周期取消率低；而GnRH拮抗劑方案沒有經過垂體的降調節(jié)，直接使用Gn促排卵，GnRH拮抗劑能與垂體GnRH受體相結合，抑制早發(fā)LH峰，能減少Gn的使用時間及用量，減輕患者的經濟負擔，降低卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率[1]，目前對于GnRH拮抗劑的添加時間無定論，一般有固定方案和靈活方案兩種[2]，且各種文獻報道結論不一致，本研究比較了GnRH激動劑長方案和拮抗劑方案，拮抗劑固定方案及靈活方案在卵巢正常儲備患者中的臨床結局，為此類患者的促排卵方案提供參考，現報告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

將本院2018年10月—2019年4月在本中心擬行體外受精-胚胎移植（IVF-FT）治療的卵巢正常反應患者共300例隨機分為3組。A組：GnRH拮抗劑固定方案組；B組：靈活方案組；C組：GnRH激動劑長方案組。本研究符合倫理道德規(guī)范且所有患者均在充分知情告知下簽署了知情同意書。納入標準：（1）患者年齡＜40歲。（2）卵巢儲備功能正常，基礎卵泡刺激素（BFSH）＜10 mIu/mL，抗苗勒氏管激素（AMH）＞2 ng/mL，竇卵泡（AFC）＞6個。（3）均移植1個囊胚。排除標準：（1）有輸卵管積液未處理。（2）合并子宮內膜異位癥。（3）合并子宮肌瘤。（4）有宮腔粘連病史。3組患者年齡，不孕年限，體重指數，BFSH，基礎黃體生成素（BLH），基礎雌二醇（BE2），AFC等指標比較，均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表1。

表1 3組患者基本資料比較（±s）

表1 3組患者基本資料比較（±s）

項目 A組（n=100）B組（n=100）C組（n=100） P年齡/歲 31.3±2.8 31.2±3.5 30.5±3.0 ＞0.05不孕年限/年 3.9±2.8 4.2±3.0 4.0±2.4 ＞0.05體重指數/[kg·(m2)-1] 20.1±2.4 19.9±2.5 20.2±1.9 ＞0.05 BFSH/（mIU·mL-1） 6.4±2.5 6.3±2.O 6.3±2.3 ＞0.05 BLH/（mIU·mL-1） 4.8±2.8 4.8±3.0 4.9±2.5 ＞0.05 BE2/（pg·mL-1） 44.5±2.3 43.6±2.9 44.1±2.8 ＞0.05 AFC/個 11.5±2.3 11.2±2.7 11.3±2.5 ＞0.05

1.2 治療方案

GnRH拮抗劑固定方案：在月經周期第3 d開始用Gn促排卵，在用Gn第6 d開始添加GnRH拮抗劑（0.25 mg/d）至注射絨毛膜促性腺激素（HCG）日，HCG日標準為2個卵泡直徑≥18 mm或3個卵泡直徑≥17 mm，注射HCG后36 h取卵，取卵后5 d移植1個囊胚。

GnRH拮抗劑靈活方案：在月經周期第3 d開始用Gn促排卵，在主導卵泡直徑達14 mm時或LH＞10 IU/L時加用GnRH拮抗劑（0.25 mg/d）至HCG日，HCG日標準同固定方案組，注射HCG后36 h取卵，取卵后5 d移植1個囊胚。

GnRH激動劑長方案：于前一月經周期的黃體中期（即月經第20 d左右）予長效GnRH-a降調節(jié)，降調20 d后行血激素及B超檢測，達到降調節(jié)標準（LH＜5 mIU/mL, E2＜50 pg/mL，子宮內膜厚度＜5 mm，卵泡直徑＜10 mm）后使用Gn促排卵，當直徑18 mm以上卵泡數占直徑14 mm以上卵泡數的50%左右時注射HCG，36 h取卵，取卵后5 d移植1個囊胚。

1.3 觀察指標

胚胎移植后12 d查血HCG＞25 mIU/mL為生化妊娠，移植后35 d行B超檢查見孕囊為臨床妊娠（包括異位妊娠），術后予地屈孕酮片及黃體酮軟膠囊黃體支持至孕10周。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行數據處理。正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用頻數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2.結果

3組患者共300例均進行了新鮮周期的移植，B組Gn總量和Gn天數均少于A組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），C組Gn總量和時間高于兩種拮抗劑方案組（P＜0.05），3組獲卵數，受精率，卵裂率，優(yōu)胚率，臨床妊娠率，流產率，宮外孕率，OHSS發(fā)生率均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），但C組獲卵數，OHSS發(fā)生率有上升趨勢，見表2。

表2 3組患者助孕情況的比較

3.討論

在輔助生殖技術中，為了一次性獲得更多的成熟卵子，一般采用控制性超排卵方案，多個卵泡的同時發(fā)育，體內雌激素水平較自然周期明顯升高，易通過下丘腦-垂體-卵巢軸的正反饋效應誘發(fā)LH峰的出現，在卵泡尚未成熟時早發(fā)LH峰可抑制卵泡顆粒細胞增殖，使卵泡閉鎖及過早黃素化，且會影響子宮內膜容受性，導致周期取消率增加，同時降低妊娠率。既往臨床多用GnRH激動劑長方案，通過對垂體的降調節(jié)作用，抑制內源性LH峰，使卵泡的發(fā)育更加同步化，可以獲得更多相對成熟的卵子，但有卵巢過度抑制，Gn促排時間長，劑量大，增加OHSS發(fā)生率等風險，本文中C組Gn的使用時間和劑量高于A, B兩組，且有兩例患者出現了OHSS，可能與GnRH-a對垂體的過度抑制相關；GnRH拮抗劑能與垂體GnRH受體相結合，抑制早發(fā)LH峰，能達到與GnRH激動劑長方案類似的治療效果，且減少Gn使用的時間及劑量，降低OHSS的發(fā)生率[1],已在臨床廣泛應用。孫華萍等[3]比較了拮抗劑固定方案及激動劑長方案在卵巢儲備功能正?；颊咧械膽?，發(fā)現兩種方案具有同樣理想的治療效果，與本結論一致；殷慧群等[4]分析了664個新鮮移植周期，發(fā)現激動劑長方案組和拮抗劑組單囊胚移植后妊娠率無差異，亦與本結局相似；楊碩等[5]研究亦認為，對于初次接受控制性促排卵及IVF—ET助孕且卵巢儲備功能正常的不孕患者，GnRH拮抗劑固定方案與GnRH激動劑長方案有同樣滿意的臨床結局，且更方便、經濟、安全。所以對于卵巢儲備功能正常的患者，拮抗劑方案是一個比較理想的選擇。

GnRH拮抗劑方案中何時添加GnRH拮抗劑目前分為兩個派別，一為固定方案，即在促排卵第5BLX36日添加GnRH拮抗劑；另為靈活方案，根據卵泡的大小和激素水平決定給藥時間，一般在優(yōu)勢卵泡直徑≥14 m時添加GnRH拮抗劑[2]。鄧波等[6]進行了一項小樣本的研究發(fā)現，根據主導卵泡直徑（14 mm以上）添加GnRH拮抗劑的靈活方案比固定方案更加有效，可以明顯減少拮抗劑的用量。2018年有學者進行了一項大樣本，多中心的回顧性分析，顯示在促排卵第5 d或第6 d添加GnRH拮抗劑的妊娠率最高，當雌激素過低（＜300 pg/mL）或過高（＞1000 pg/mL）時添加臨床妊娠率明顯降低[7]。另有一項薈萃分析表明固定方案的妊娠率更高，但靈活方案組能明顯減少Gn及GnRH拮抗劑的用量[8]。歐湘紅等[9]研究報道，對于卵巢低儲備患者，過早添加GnRH拮抗劑會導致LH水平過低，影響卵泡的發(fā)育及卵子的質量從而降低妊娠率，而靈活使用GnRH拮抗劑可獲得更多優(yōu)質胚胎，減輕了患者的經濟負擔且妊娠率更高。蘇靜等[10]研究發(fā)現，對于卵巢高反應患者，拮抗劑靈活方案的妊娠結局并不劣于固定方案，且靈活方案可減少GnRH拮抗劑的使用時間及劑量。本研究亦表明靈活方案與固定方案有同等的治療結局，且減少Gn的使用時間和用量，與大多數研究相一致。

針對于卵巢正常反應人群，有學者[11]薈萃分析發(fā)現固定方案的臨床妊娠率高于靈活方案，可能與固定方案中LH及雌激素水平更低，子宮內膜容受性更好相關，且有研究認為在主導卵泡未達到14 mm時，也有可能出現隱匿早發(fā)LH峰而影響卵子質量[5]；但隨著GnRH拮抗劑方案使用經驗的積累及改進，后期研究中兩種方案的臨床妊娠率已接近，但固定方案更簡單易行，臨床應用更廣。固定方案可簡化就醫(yī)流程，充分抑制LH峰及雌激素水平，能降低OHSS發(fā)生率，可獲得滿意的治療結局；靈活方案減少了Gn及GnRH拮抗劑的使用時間及劑量，可降低患者的治療費用，但增加了患者的就診次數，雖有報道靈活方案組在HCG注射日LH水平，早發(fā)LH峰發(fā)生率和周期取消率略高于固定方案[8]，但本文中靈活方案組均未出現早發(fā)LH峰，可能與B超監(jiān)測時機及樣本量偏少有關。

綜上所述，對于卵巢正常反應患者，GnRH拮抗劑方案與激動劑方案可以獲得同等的臨床結局，且拮抗劑方案能減少Gn的使用時間及劑量，減少整個治療費用，降低OHSS的發(fā)生率；拮抗劑靈活方案Gn的使用時間及劑量最少且不影響妊娠結局，是患者比較理想的一種選擇。