靈芝多糖微丸的工藝技術(shù)

孫亞婷，張杰，任憲峰，馬莉，鄭利君

內(nèi)蒙古蒙牛乳業(yè)（集團）股份有限公司北京科技分公司（北京 101107）

微丸在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用已十分廣泛，作為藥物載體，它既可以進一步壓制成片劑，又可以裝入空膠囊中使用，不僅提高了藥物穩(wěn)定性，而且能有效地調(diào)節(jié)藥物釋放速率[1]。同樣，在食品領(lǐng)域，微丸作為功能性成分的載體，控制芯材在人體內(nèi)的釋放位置、釋放時間和釋放速率，使具有活性的功能成分等得到有效、精準(zhǔn)的釋放，促進人體腸道吸收和利用[2-3]。隨著制粒工藝技術(shù)的發(fā)展，微丸在緩釋、掩蓋不良?xì)馕丁⑻岣弋a(chǎn)品穩(wěn)定性方面應(yīng)用得越來越多[4]。

近些年，隨著制粒工藝和設(shè)備的不斷更新發(fā)展，從濕法制粒到沸騰制粒、離心制粒等技術(shù)，產(chǎn)品的品質(zhì)和產(chǎn)量得到不斷提高[5-8]。微丸的制粒工藝有多種，如噴霧干燥、流化床制粒、濕法制粒等，而擠出滾圓制粒和離心制粒是新興的制微丸工藝[9-10]。制出的微丸經(jīng)過流化床干燥后有一定的硬度、圓度，同時可以控制微丸的含水量，便于下一步的加工處理。同時，制得的微丸可以進行下一步的包衣[11-13]。

1 材料與方法

1.1 主要材料與儀器設(shè)備

微晶纖維素，武漢全康生物科技有限公司；水，來源實驗室；靈芝多糖，西安普瑞斯生物工程有限公司；羥丙基甲基纖維素（HPMC），河北志誠纖維素有限公司；濕法混合制粒機，重慶英格有限公司；離心制粒機，重慶英格有限公司；擠出滾圓機，重慶英格有限公司；流化床干燥機，重慶英格有限公司；0.425，0.300和0.250 mm粒徑篩子；水分測定儀，日本AND；100 mL量筒；電子秤，日本島津。

1.2 試驗方法

1.2.1 靈芝多糖微丸的擠出滾圓制備工藝方法

稱取靈芝多糖粉和微晶纖維素置于濕法制粒機中，攪拌150 r/min，轉(zhuǎn)矩1.35 N·m，剪切500 r/min，轉(zhuǎn)矩0.04 N·m；干粉混合均勻后開啟蠕動泵，轉(zhuǎn)速400～600 r/min，霧化壓力1.3；5～6 min后將制得的軟材放入擠出滾圓機料斗中擠出后滾圓，最后將濕顆粒放入流化床中，于45 ℃進行干燥，干燥至水分含量＜5%。

1.2.2 靈芝多糖微丸的離心制粒制備工藝方法

稱取靈芝多糖粉和微晶纖維素至于離心制粒機的鍋體中，開啟鼓風(fēng)機、旋轉(zhuǎn)盤、排風(fēng)機，進風(fēng)溫度設(shè)置0 ℃，物料混合均勻后開啟蠕動泵，出料后將濕微丸放入流化床中，于45 ℃進行干燥，干燥至水分含量＜5%。

1.2.3 成型率

將制備好的顆粒稱重，先過0.425 mm粒徑篩，再過0.300 mm粒徑篩，收集可通過0.425 mm粒徑篩但不能通過0.250 mm粒徑篩的顆粒，稱重。成型率=0.300 mm粒徑過篩后顆粒/0.425 mm粒徑過篩前顆?！?00%。

1.2.4 吸濕性

吸濕性的測定。取1.0 g干燥至恒重的顆粒，精密稱定，平鋪于已干燥至恒重的稱量瓶瓶底，厚約2 mm，打開瓶蓋，在溫度25 ℃、相對濕度75%（NaCl過飽和溶液）的恒溫培養(yǎng)箱中放置48 h，取出，精密稱定質(zhì)量，計算吸濕率。吸濕率=（吸濕后顆粒質(zhì)量-吸濕前顆粒質(zhì)量）/吸濕前顆粒質(zhì)量×100%。

1.2.5 流動性

采用固定漏斗法，將3只漏斗串聯(lián)并固定于水平放置坐標(biāo)紙1 cm處，將顆粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗中，直到坐標(biāo)紙上形成的顆粒圓錐體尖端接觸到漏斗口為止，由坐標(biāo)紙測出圓錐底部的直徑（2R），計算休止角（tgα=H/R），利用休止角大小表示流動性的強弱。

1.2.6 堆密度

堆密度的測定。精密稱定過篩后的顆粒質(zhì)量m（g），稱重后將其放入干燥的量筒中，輕輕振動，讀出其近刻度處的體積數(shù)V（mL）。堆密度=m/V。

2 結(jié)果與討論

2.1 擠出滾圓正交試驗設(shè)計及結(jié)果

采用如表1所示的正交試驗，由表2中相關(guān)數(shù)據(jù)，分析k值可知，最優(yōu)的工藝組合是A2B3C1D3，即MCC∶靈芝多糖=8∶2，干粉∶水=1∶0.8，滾圓速度700 r/min，滾圓時間15 s。分析R值可知，4個工藝因素對微丸成型率的作用影響分別是滾圓時間＞干粉∶水＞MCC∶靈芝多糖＞滾圓速度，其結(jié)果與Ⅲ型平方和結(jié)果相符。同時，滾圓時間、干粉∶水、MCC∶靈芝多糖、滾圓速度四個因素對微丸的成型率影響顯著。由表3方差分析結(jié)果顯示校正模型具有顯著性，因此所用的模型具體統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 正交試驗因素水平表

表3 主體間效應(yīng)的檢驗

2.2 擠出滾圓工藝優(yōu)化其他指標(biāo)結(jié)果

由表2可知，A2B3C1D3（MCC∶靈芝多糖=8∶2，干粉∶水=1∶0.8，滾圓速度700 r/min，滾圓時間15 s）為最佳的工藝方案。依據(jù)優(yōu)化出的最佳工藝制得的微丸檢測其吸濕性、流動性、堆密度，表4顯示3批微丸具有較好的流動性，吸濕性小，在該工藝下各批樣品穩(wěn)定性良好。

表2 擠出滾圓制微丸工藝參數(shù)優(yōu)化正交試驗結(jié)果

表4 擠出滾圓工藝優(yōu)化其他指標(biāo)檢測結(jié)果

2.3 靈芝多糖微丸的離心制粒制備工藝方法

采用如表5所示的正交試驗，由表6中相關(guān)數(shù)據(jù)，分析k值可知最優(yōu)的工藝組合是A2B2C2D3，即MCC∶靈芝多糖=7∶3，干粉∶10% HPMC=1∶0.6，旋轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速250 r/min，滾圓時間20 min。分析R值可知，4個工藝因素對微丸成型率的作用影響分別是旋轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速＞干粉∶10% HPMC＞MCC∶靈芝多糖＞滾圓時間，其結(jié)果與Ⅲ型平方和結(jié)果相符。同時，旋轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速、MCC∶靈芝多糖、干粉∶10% HPMC三個因素對微丸的成型率均影響顯著，而滾圓時間對微丸的成品率沒有顯著性影響。由表7 SPSS方差分析結(jié)果顯示校正模型具有顯著性，因此所用的模型具體統(tǒng)計學(xué)意義。

表5 離心制微丸正交試驗因素水平表

表6 離心制微丸工藝參數(shù)優(yōu)化正交試驗結(jié)果

表7 主體間效應(yīng)的檢驗

2.4 離心制粒工藝優(yōu)化其他指標(biāo)結(jié)果

由表6可知，A2B2C2D3（MCC∶靈芝多糖=7∶3，干粉∶10% HPMC=1∶0.6，旋轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速250 r/min，滾圓時間20 min）為最佳的工藝方案。表8顯示依據(jù)優(yōu)化出的最佳工藝制得的3批微丸檢測其吸濕性、流動性、堆密度均較好。

表8 離心制微丸工藝優(yōu)化其他指標(biāo)檢測結(jié)果

3 結(jié)論

綜上所述，擠出滾圓制微丸的最佳工藝是MCC∶靈芝多糖=8∶2，干粉∶水=1∶0.8，滾圓速度700 r/min，滾圓時間15 s。離心制微丸的最佳工藝是MCC∶靈芝多糖=7∶3，干粉∶10% HPMC=1∶0.6，旋轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速250 r/min，滾圓時間20 min。兩種工藝制出的微丸的流動性、堆密度、吸濕性均較好。

擠出滾圓制微丸可以將擠出工藝與滾圓工藝同時進行，微丸的大小與圓度可控，并且在擠出過程中無熱量的產(chǎn)生，特別是對熱敏性成分的保護是一項新技術(shù)。產(chǎn)品的成品率和產(chǎn)量均具有大幅度的提升，擠出滾圓過程中無物料損失殘留，大大節(jié)約了生產(chǎn)成本。

離心制微丸是離心工藝和滾圓工藝在同一個鍋體內(nèi)完成的，制丸的過程在室溫下進行，無熱量產(chǎn)生[10]。但是微丸的圓整度很難控制，微丸的成品率較擠出滾圓低，粉塵較多。該研究為微丸的加工工藝以及微丸后期的包埋提供了理論基礎(chǔ)。