基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析王琦治療勃起功能障礙的用藥規(guī)律*

陳亞飛，湯軼波，王 忠，白 雪，劉 丹，劉桂敏，樊曉蕾，馬 茹，常征輝，李博懌，李玲孺，鄭燕飛△，劉振權(quán),△

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 100029； 2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700； 3.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100029； 4.北京中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)家中醫(yī)體質(zhì)與治未病研究院，北京 100029)

勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)是指陰莖持續(xù)3個(gè)月以上不能達(dá)到或維持足夠的勃起以完成滿(mǎn)意的性生活[1]。在全球范圍內(nèi)，ED的發(fā)病率日漸攀升，先前研究預(yù)測(cè)2025年全球受ED影響的男性人數(shù)或?qū)⑦_(dá)到3.22億[2]。最近1項(xiàng)研究結(jié)果與2007年調(diào)查結(jié)果相比較發(fā)現(xiàn)，中國(guó)的ED患病率增加了3.5倍(41.6%比12.1%)[3]。同時(shí)11個(gè)城市的ED流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)的ED患病率在逐年上升[4]。由此看來(lái)，ED已成為影響我國(guó)男性生育力和家庭、婚姻幸福的重要因素。

西醫(yī)根據(jù)病因?qū)D分為器質(zhì)性ED、心理性ED和混合型ED，在治療上又分為基礎(chǔ)治療、藥物治療、物理治療和手術(shù)治療[5]?，F(xiàn)今治療ED的方法都有一定的局限性或副作用，如西藥治療ED的首選口服藥物西地那非可快速喚醒勃起完成性交，但無(wú)法從根本上治愈ED且病情易反復(fù)[6-7]。王琦院士結(jié)合現(xiàn)代社會(huì)背景，提出“宗筋論”“陽(yáng)痿從肝論治”的新論點(diǎn)，認(rèn)為該病病位在宗筋，與肝、腎、脾、心相關(guān)，病機(jī)為抑郁傷肝或血脈瘀滯致使宗筋失充，治療上提出疏肝通絡(luò)、調(diào)達(dá)宗筋的原則。在臨床上聯(lián)合“辨體-辨病-辨證”的診療模式，調(diào)整病人體質(zhì)狀態(tài)以治療ED，能有效控制病情且不易反復(fù)[8]。本研究基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，分析王琦治療ED的用藥經(jīng)驗(yàn)、組方規(guī)律和臨床特色，以期為傳承與發(fā)揚(yáng)名老中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)提取

收集王琦2017年1月至2019年12月門(mén)診治療ED的有效病歷處方。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

符合ED診斷標(biāo)準(zhǔn)的病歷；臨床信息及臨床處方用藥記錄完整且療效明確的病歷；排除不包含中藥處方的病歷。

1.3 數(shù)據(jù)錄入

參照《中華人民共和國(guó)藥典》[9]和《中華本草》[10]統(tǒng)一、規(guī)范處方中的藥物名稱(chēng)，如將山萸肉統(tǒng)一為山茱萸，制首烏為制何首烏，白蒺藜為蒺藜，生龍牡分為龍骨和牡蠣等。將標(biāo)準(zhǔn)化處理的數(shù)據(jù)錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”(V2.5)軟件，且采用雙人錄入、相互核對(duì)的方式，以減少錯(cuò)漏確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠。

1.4 分析及可視化結(jié)果

利用軟件“數(shù)據(jù)分析”“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”系統(tǒng)，采用規(guī)則分析、改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)、無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)等數(shù)據(jù)挖掘方法，得出王琦治療ED病歷中各藥物的使用頻數(shù)、藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則和組方規(guī)律，并挖掘潛在的新方組合[11]。結(jié)果使用Excel 2019和Cytoscape(V.3.7.2)進(jìn)行可視化處理。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡分析

通過(guò)對(duì)錄入的病人基本信息進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)病人年齡主要集中在27～50歲，其中最小的為21歲，最大的為64歲，大部分患者分布在27～50歲之間(如圖1所示)。

圖1 患者年齡與頻數(shù)關(guān)系散點(diǎn)圖

2.2 藥物使用頻數(shù)分析

通過(guò)篩選收集治療ED的方劑共計(jì)232首，其中包含214味中藥。將用藥頻數(shù)進(jìn)行匯總分析，發(fā)現(xiàn)用藥頻數(shù)≥20的有25味藥(表1)，頻數(shù)最高的前5位藥物為當(dāng)歸(135)、川芎(126)、柴胡(107)、紫梢花(106)、水蛭(98)(圖2)。

表1 治療勃起功能障礙的處方高頻藥物比較(頻數(shù)≥20)

圖2 中藥使用頻數(shù)前10位藥物柱狀圖

2.3 性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

對(duì)治療ED的232首處方中的 214味中藥進(jìn)行四氣五味頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)藥性頻數(shù)排序?yàn)闇?、寒、平、涼、熱，藥味頻數(shù)排序?yàn)樾?、甘、苦、咸、酸、澀；?duì)藥物進(jìn)行歸經(jīng)使用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，歸經(jīng)頻數(shù)前四位為肝、腎、脾、心經(jīng)(圖3～5)。

圖3 中藥四氣分布及頻數(shù)分布餅圖

圖4 中藥五味分布及頻數(shù)餅圖

圖5 中藥歸經(jīng)分布及頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析組方規(guī)律

圖6表2示，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)79對(duì)常用藥物組合，按藥物組合出現(xiàn)頻數(shù)由高至低排序。圖7示，將包含3個(gè)藥的藥物組合從高至低排序。表3示，高置信度規(guī)則分析。

圖6 包含2個(gè)藥物的藥對(duì)網(wǎng)絡(luò)圖(其中邊的粗細(xì)代表藥對(duì)出現(xiàn)頻數(shù)的大小)

表2 治療ED處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度≥0.8，支持度個(gè)數(shù)為60)

圖7 包含3個(gè)藥的藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖(其中邊顏色相同且粗細(xì)相同相連的3個(gè)藥為1個(gè)藥物組合，顏色越深邊越粗代表出現(xiàn)的頻數(shù)越大)

表3 處方中藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.5 基于系統(tǒng)熵聚類(lèi)探索潛在藥對(duì)及新方

表5圖8示，將篩選的處方設(shè)置為相關(guān)度為8、懲罰度為2進(jìn)行聚類(lèi)分析，得到232條方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，并在表4中將關(guān)聯(lián)系數(shù)0.04以上的藥對(duì)呈現(xiàn)，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)演化出3～4味藥物核心組合。表6圖9示，根據(jù)數(shù)據(jù)計(jì)算出潛在藥物組合成的潛在新方15首。

表4 處方中藥物間關(guān)聯(lián)度比較

表5 基于熵層次聚類(lèi)的新方核心組合比較

圖8 潛在核心藥對(duì)，顏色相同的且相連的幾個(gè)藥為1個(gè)藥物組合

表6 基于熵層次聚類(lèi)的候選新方

圖9 潛在新方，邊顏色相同且相連的幾個(gè)藥組成潛在新方

3 討論

ED屬于中醫(yī)學(xué)“陽(yáng)痿”之范疇，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中便有“陰痿”“宗筋弛縱”“筋痿”的記載。如《素問(wèn)·五常政大論篇》[12]448曰：“陰痿氣大衰而不起不用”，《靈樞·經(jīng)筋》曰：“熱則筋弛縱不收，陰痿不用”[13]55，皆是對(duì)陽(yáng)痿的描述，并提出其主要病因是虛勞和邪熱。隋唐宋的醫(yī)家多認(rèn)為陽(yáng)痿由虛勞、腎虛所致，治療多以溫腎補(bǔ)陽(yáng)為主。如《諸病源候論·虛勞陰痿候》中所言：“若勞傷于腎，腎虛不能榮于陰器，故痿弱也”[14]。發(fā)展至明清時(shí)期，各派醫(yī)家對(duì)陽(yáng)痿的認(rèn)識(shí)逐漸深入，提出郁火、濕熱、情志所傷可導(dǎo)致陽(yáng)痿?，F(xiàn)代社會(huì)節(jié)奏快，男性工作壓力大，精神焦慮緊張致使情志內(nèi)傷、肝氣郁結(jié)型ED日漸增多并占據(jù)主導(dǎo)，腎虛房勞已不是ED的最主要原因[15]。王琦十分重視肝郁在陽(yáng)痿中發(fā)病的普遍性，提出“莫把陽(yáng)痿當(dāng)腎虛，陽(yáng)痿可從肝論治”的論述。并匯聚提煉歷代名醫(yī)對(duì)ED的認(rèn)識(shí)及治療經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合現(xiàn)代社會(huì)的ED發(fā)病特點(diǎn)，提出 “宗筋論”的理論。“宗筋”一詞來(lái)源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，具體含義有二，廣義上指前陰部，狹義上指男子陰莖或睪丸?！白诮钫摗毕到y(tǒng)闡述了宗筋在生理與足厥陰肝經(jīng)、足少陰腎經(jīng)、足陽(yáng)明胃經(jīng)和奇經(jīng)八脈的密切聯(lián)系，宗筋所處陰位，易受濕熱邪毒侵襲，同時(shí)氣滯、血瘀等病理因素也會(huì)影響宗筋的正常生理功能[8]。

通過(guò)對(duì)王琦治療ED的232首處方藥物進(jìn)行四氣分析，結(jié)果顯示中醫(yī)臨床治療ED以溫性藥居多，其次是寒性藥。溫性藥物有溫經(jīng)散寒、助陽(yáng)通絡(luò)等功效，這符合ED肝腎虛損的基本病機(jī)。寒性藥物一方面可以制約溫補(bǔ)藥物的溫燥之性，另一方面在“陰陽(yáng)互根”的中醫(yī)理論指導(dǎo)之下，在應(yīng)用扶陽(yáng)藥時(shí)酌情加入滋陰的寒性藥物，那么陽(yáng)氣得到陰液的滋生則生化無(wú)窮。用藥的五味主要使用的是辛、甘和苦味，在《素問(wèn)·臟氣法時(shí)論篇》中有詳細(xì)關(guān)于以五味偏嗜來(lái)補(bǔ)養(yǎng)五臟的論述，如“肝欲散，急食辛以散之，用辛補(bǔ)之，酸瀉之”[12]143“腎苦燥，急食辛以潤(rùn)之，開(kāi)腠理，致津液，通氣也”[12]142，肝性調(diào)達(dá)，以散以行為性，順其性為補(bǔ)，故辛味藥可以行肝氣，補(bǔ)肝體，調(diào)暢情志，治療肝氣郁結(jié)、情志不暢的ED，可以發(fā)散其抑郁之氣；腎藏水也，辛味藥能行能散，化氣行津，針對(duì)腎陰虛所致的ED可以開(kāi)腠理、致津液，以潤(rùn)腎之燥?！案慰嗉?，急食甘以緩之”[12]141,“脾欲緩，急食甘以緩之，用苦瀉之，甘補(bǔ)之”[12]144，肝為將軍之官，肝氣盛則易怒易急，急則自傷，甘味藥能緩和肝氣有余，治療肝陽(yáng)上亢型ED可以緩肝氣；同時(shí)甘味藥可以補(bǔ)益中焦，補(bǔ)虛振陽(yáng)以治療脾胃虛寒所致的ED?！澳I欲堅(jiān)，急食苦以堅(jiān)之，用苦補(bǔ)之，咸瀉之”[12]145“肺苦氣上逆，急食苦以泄之”[12]142，苦能泄能堅(jiān)，苦味藥可以清熱燥濕治療由濕熱下注所致的ED，又可以瀉腎火治療陰精耗傷的腎陰虛型ED；同時(shí)苦味可以瀉肺氣以疏上焦氣機(jī)。辛味藥與苦味藥同用，辛味藥發(fā)散、行氣，苦味藥降瀉、通下，二者合用有宣通氣機(jī)、疏泄降濁之功，共同調(diào)整機(jī)體的陰陽(yáng)平衡，保證氣機(jī)的正常循環(huán)。

藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，藥物主要?dú)w肝、腎、脾、心經(jīng)，其中入肝經(jīng)的藥物占據(jù)極大比例。筆者認(rèn)為有以下幾個(gè)原因：一是《靈樞·經(jīng)脈》曰：“肝足厥陰之脈……循股陰，入毛中，環(huán)陰器，抵小腹”[13]41-42。肝經(jīng)循行經(jīng)過(guò)生殖器，二者在生理上有密切聯(lián)系，且肝藏血主疏泄，肝的生理功能正?？墒沟妹}道通暢，氣血充盛，生殖器方能充盈勃起；二是《素問(wèn)·痿論篇》曰：“思想無(wú)窮，所愿不得，意淫于外，入房太甚，宗筋弛縱，發(fā)為筋痿，及為白淫。故《下經(jīng)》曰：筋痿者，生于肝，使內(nèi)也”[13]247-248，道出ED的病機(jī)始于肝失疏泄，基于此王琦提出“莫把陽(yáng)痿當(dāng)腎虛，陽(yáng)痿可從肝論治”的理論指導(dǎo)臨床；三是就診患者多分布于27～50歲，大多臟腑并未出現(xiàn)明顯的衰退偏頗，由于情志因素或者瘀血不暢導(dǎo)致的病例居多。如《素問(wèn)·上古天真論篇》“丈夫八歲……七八，肝氣衰，筋不能動(dòng)”[12]5-6所言，男性在50～60歲會(huì)進(jìn)入肝氣衰竭、宗筋不行的狀態(tài)?，F(xiàn)代調(diào)查表明，男性50歲以后雄性激素分泌水平會(huì)迅速下降且ED患病率激增至40%以上[16-17]；四是現(xiàn)代社會(huì)節(jié)奏快、競(jìng)爭(zhēng)壓力大，肝氣郁結(jié)、情志不暢所導(dǎo)致的ED所占比例越來(lái)越大，當(dāng)從肝論治。其次與ED相關(guān)的臟腑是腎，該病與脾、心亦有一定關(guān)聯(lián)。腎主生殖開(kāi)竅于二陰，脾之經(jīng)筋皆聚于陰器，宗筋之作強(qiáng)離不開(kāi)肝腎脾精血的濡養(yǎng)。腎藏精為先天之本，腎精虧虛、真陽(yáng)衰微，則宗筋失充則無(wú)以作強(qiáng)；脾主運(yùn)化為后天之本，脾失運(yùn)化則氣血生化乏源，宗筋失養(yǎng)而不起；心為君主之官，情動(dòng)欲萌以行房事，必賴(lài)心火之先動(dòng)，其次心主君火，腎主相火，心腎相交，君相濟(jì)濟(jì)，君火動(dòng)而相火翕然隨之；憂(yōu)慮傷心，心血耗傷則難行君主之令，從而陰莖疲軟而不舉。從以上分析結(jié)果可以得出，ED病位在宗筋，病變臟腑主要在肝腎，與心脾有關(guān)，其基本病機(jī)為肝腎心脾受損，氣血陰陽(yáng)失調(diào)，陰絡(luò)不榮；或肝郁濕困，經(jīng)絡(luò)不暢導(dǎo)致宗筋不起。

高頻藥物分析結(jié)果顯示，單味藥使用頻數(shù)前10位的藥物依次為當(dāng)歸、川芎、柴胡、紫梢花、水蛭、雞血藤、蒺藜、枳殼、蜈蚣和九香蟲(chóng)。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為，血管性ED是器質(zhì)性ED最常見(jiàn)的病癥之一，約占30%～40%，臨床分為動(dòng)脈性ED和靜脈性ED[18]。針對(duì)血管性ED，王琦認(rèn)為“八成以上的陽(yáng)痿患者都是血管病變”，并提出動(dòng)脈性ED多是由瘀血阻滯導(dǎo)致，治以活血化瘀可改善陰莖的供血；靜脈性ED是陰莖靜脈關(guān)閉不全，由氣失固攝或氣血失調(diào)所致，治宜氣血雙顧[19]。其中當(dāng)歸用藥最多達(dá)135次，當(dāng)歸既善補(bǔ)血調(diào)經(jīng)又可活血行滯，針對(duì)血管性ED可以行氣活血、濡養(yǎng)宗筋以振痿。其次用藥頻數(shù)較多的是川芎，《本草經(jīng)解》[20]中所言：“血不養(yǎng)筋，筋急而攣；肝藏血而主筋，川芎入肝而辛溫，則血活而筋舒，痹者愈而攣者痊也。”川芎性味辛溫而竄，為“血中之氣藥”，有通達(dá)氣血、舒筋振痿之用。因情志而致痿，或因所患疾病情志不暢而病情加重者，治療皆可使用柴胡疏肝解郁、暢達(dá)氣機(jī)，同時(shí)結(jié)合心理疏導(dǎo)和健康的性教育，使得郁舒痿自振。蒺藜?xì)w肝經(jīng)，有舒肝解郁、活血祛風(fēng)的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)證明蒺藜的單一成分提取物原薯蕷皂苷可以增強(qiáng)性欲，提高性能力[21]?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》[22]中記載：“凡破血之藥，多傷氣分，惟水蛭味咸專(zhuān)入血分，于氣分絲毫無(wú)損?！彼紊瞥龕貉粋卵ヰ鲅粋麣夥?。蜈蚣為治療ED的常用藥材，性溫味辛有毒，具有息風(fēng)鎮(zhèn)痙、攻毒散結(jié)、通絡(luò)止痛的功效，與他藥合用可以調(diào)和氣血陰陽(yáng)，有活血通絡(luò)、助陽(yáng)振痿之功。九香蟲(chóng)歸肝脾腎經(jīng)，《本草綱目》記載其主治膈脘滯氣，脾腎虧損，壯元陽(yáng)，更有 “至冬伏于石下，土人多取之，以充人事”[23]的論述。現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)表明，九香蟲(chóng)具有抗氧化及改善生殖損傷的功能[24-25]。其中柴胡、當(dāng)歸為《太平惠民和劑局方》中逍遙散的主要藥物，柴胡疏肝解郁、調(diào)達(dá)肝氣；當(dāng)歸辛甘苦溫、養(yǎng)血和血，兩藥合用補(bǔ)肝血而行肝氣，氣血調(diào)和則宗筋得養(yǎng)。其中柴胡、川芎和枳殼是《證治準(zhǔn)繩》中柴胡疏肝散的主要藥物，此方疏肝行氣、活血止痛，對(duì)于肝氣郁滯的ED可舒郁振痿。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，川芎-當(dāng)歸、川芎-雞血藤、川芎-柴胡出現(xiàn)頻數(shù)高，其中川芎和當(dāng)歸是四物湯的重要藥物。當(dāng)歸補(bǔ)血活血，川芎活血行氣，兩藥共用合奏活血行氣化瘀之功；川芎、柴胡是柴胡疏肝散的重要組成藥物。通過(guò)復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)得到 30 個(gè)核心組合，其核心組合不離補(bǔ)腎固精、疏肝行氣和活血化瘀，如鎖陽(yáng)-甘草-巴戟天、黃芪-菟絲子-桑椹-枸杞子等；除此之外還有神曲-遠(yuǎn)志-茯苓健脾寧心安神，法半夏-竹茹-厚樸清熱化痰消積，紅曲-山楂-絞股蘭健脾消食行氣，符合ED發(fā)生的相關(guān)中醫(yī)理論，可為臨床用藥提供參考。還有一些臨床并不常用的藥物組合，如當(dāng)歸-砂仁-黃柏-龍骨、鉤藤-磁石-刺五加-遠(yuǎn)志，需要進(jìn)一步實(shí)踐和驗(yàn)證。通過(guò)無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)得到新處方15首，分析其藥物功效，多不離疏肝補(bǔ)腎、活血化瘀范疇，其臨床實(shí)用性有待進(jìn)一步臨床實(shí)踐驗(yàn)證。

通過(guò)對(duì)藥物性味歸經(jīng)、藥物頻數(shù)、潛在藥物核心組合及潛在新處方等研究分析，確定ED病位在宗筋，涉及肝、腎、脾、心，王琦的治療原則為疏肝行氣、補(bǔ)腎益精、活血化瘀，這也與ED發(fā)病過(guò)程中肝郁、腎虛、血瘀致痿的病理變化相一致，其中氣滯、血瘀是導(dǎo)致血管性ED的重要病理因素。根據(jù)潛在藥物核心組合與潛在新方聚類(lèi)研究發(fā)現(xiàn)，王琦治療ED多不同于前人的治療藥物，擁有創(chuàng)新理論和獨(dú)特用藥特色，但是潛在藥對(duì)組合和潛在新方尚需進(jìn)一步的研究與驗(yàn)證。