基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析癥狀群生物學(xué)機(jī)制的研究現(xiàn)狀*

李凌香，劉保延，周雪忠，舒梓心，牟梓君，何麗云△

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700； 2.中國中醫(yī)科學(xué)院數(shù)據(jù)中心，北京 100700； 3.北京交通大學(xué)計(jì)算機(jī)與信息技術(shù)學(xué)院，北京 100044)

癥狀群(symptom cluster)最早出現(xiàn)在心理學(xué)和精神衛(wèi)生領(lǐng)域。近10年來，癥狀群相關(guān)研究已成為國內(nèi)外護(hù)理和癌癥癥狀管理的熱點(diǎn)，并逐步延伸至慢性疾病[1-4]領(lǐng)域。研究表明，單純通過生物標(biāo)志物或單個(gè)癥狀對疾病做出診療和預(yù)后判斷并不準(zhǔn)確，因此學(xué)者們越來越注重對癥狀群生物學(xué)機(jī)制的探索。2001年，Dodd等[5-6]首次提出癥狀群概念：“癥狀群為一組(2個(gè)及以上)具有內(nèi)在聯(lián)系的癥狀集合”。中醫(yī)認(rèn)為，癥狀群是指在同一病證中出現(xiàn)，具有共同病理機(jī)制且常相伴而生的幾個(gè)癥狀共同組成的癥狀集合[7]。國內(nèi)外學(xué)者對“癥狀群”的認(rèn)識相對一致，癥狀群在中醫(yī)辨證論治中具有重要地位，其本質(zhì)是醫(yī)患互動的信息轉(zhuǎn)化過程，而癥狀群是信息的內(nèi)涵。癥狀群可以體現(xiàn)疾病不同階段的特征，用相對固定的“癥狀群”將“病”的過程、變化規(guī)律(即病機(jī))加以區(qū)分；《傷寒雜病論》是善于運(yùn)用癥狀群的典范，中醫(yī)先輩們構(gòu)建了一套闡釋方證(癥狀群)規(guī)律的理論與臨床診療體系，但對癥狀群生物學(xué)機(jī)制的闡述和揭示仍存在較大瓶頸。本研究分析癥狀群生物機(jī)制的研究現(xiàn)狀、發(fā)展趨勢、熱點(diǎn)及不足，以期為中醫(yī)藥領(lǐng)域開展相關(guān)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以中國知識基礎(chǔ)設(shè)施(china national knowledge infrastructure, CNKI)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(萬方數(shù)據(jù))、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普網(wǎng))、PubMed、SinoMed、Web of science、Ovid，共7個(gè)數(shù)據(jù)庫為資料來源。檢索主題：癥狀群生物學(xué)機(jī)制。中文文獻(xiàn)檢索采用主題/全字段檢索，外文文獻(xiàn)檢索采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索，以期盡量查全。中文檢索式:“癥狀群”AND “生物標(biāo)記物” OR “炎癥因子” OR “基因” OR “表觀基因”O(jiān)R “代謝組學(xué)”O(jiān)R “蛋白組學(xué)”O(jiān)R “線粒體”O(jiān)R “細(xì)胞因子”O(jiān)R “細(xì)菌”O(jiān)R “病毒”。外文檢索式:“Biological Markers”[Mesh] OR biomarker×[Text Word] OR “Inflammation”[Mesh] OR inflammatory markers”[Text Word] OR “Epigenesis, Genetic”[Mesh] OR “Genomics”[Mesh] OR “Metabolomics”[Mesh] OR “Proteomics”[Mesh] OR “Mitochondria”[Mesh] OR “Cytokines”[Mesh] OR “Bacteria”[Mesh] OR “Viruses”[Mesh] AND “Syndrome”[Mesh] OR“symptom cluster”[Text Word] OR “symptom clusters”[Text Word] OR “symptom complex”[Text Word] OR “multiple symptoms”[Text Word][8]。Filters: Humans。檢索時(shí)間范圍為建庫至2020年3月20日。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型涉及臨床研究、實(shí)驗(yàn)研究、綜述等；研究對象為癥狀群生物學(xué)基礎(chǔ)(包括生物標(biāo)記物、炎癥因子、基因、表觀基因、代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)、線粒體、細(xì)胞因子、細(xì)菌、病毒等)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

動物實(shí)驗(yàn)研究、無法獲取全文的研究、數(shù)據(jù)不完整、重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)報(bào)道的研究(保留時(shí)間最早的1篇)、新聞報(bào)道、社論與主題不相關(guān)文獻(xiàn)。

1.4 研究質(zhì)量控制

文獻(xiàn)篩選過程由2名研究人員根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格獨(dú)立進(jìn)行，意見不一致時(shí)由雙方討論達(dá)成一致意見，或由第三方人員進(jìn)行判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)基本定律作為數(shù)據(jù)分析的基本方法，采用Note-Express軟件與Excel對相關(guān)文獻(xiàn)的年代分布、語種及國家、文獻(xiàn)類型、作者、高頻關(guān)鍵詞、研究內(nèi)容、研究方法等為對象進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索到相關(guān)文獻(xiàn)共8581篇，其中CNKI 40篇，萬方108篇，維普7篇，Pubmed 2464篇，Sinomed 2102篇，Web of science 846篇，Ovid數(shù)據(jù)庫中3014篇。將初檢文獻(xiàn)進(jìn)行查重，剔除重復(fù)文獻(xiàn)217篇；閱讀文獻(xiàn)題目和摘要(必要時(shí)閱讀全文)后，按照排除標(biāo)準(zhǔn)剔除文獻(xiàn)8189篇(排除主題不相關(guān)文獻(xiàn)較多，原因是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病多以“綜合征”命名的特點(diǎn)所致，而文獻(xiàn)本身并未涉及癥狀群生物學(xué)機(jī)制研究)，共納入文獻(xiàn)175篇(中文文獻(xiàn)30篇，外文文獻(xiàn)145篇)。

2.2 文獻(xiàn)特征描述

2.2.1 研究發(fā)展趨勢分析 圖1示，檢索到有關(guān)癥狀群生物學(xué)機(jī)制最早的文獻(xiàn)見于1983年，發(fā)文1篇，表明在“癥狀群”概念正式提出之前已有學(xué)者關(guān)注這一問題。但1983年至2003年10年間共發(fā)表文獻(xiàn)21篇，占發(fā)文總量的12%，平均每年發(fā)表2.1篇，數(shù)量少且增長緩慢；從2003年開始小幅度增加，由21篇增加至2012年的71篇，增長了3.4倍。自2012年開始呈現(xiàn)快速增長趨勢，2012年1月1日至2020年3月20日共檢索到發(fā)表文獻(xiàn)104篇，占發(fā)文總量的59.42%，平均每年發(fā)表13篇；其中發(fā)表文獻(xiàn)最多的年份是2019年高達(dá)22篇，占總文獻(xiàn)數(shù)的12.57%，是1983年該類文章首次發(fā)文量的22倍。普賴斯原理[9]表明，文獻(xiàn)數(shù)量進(jìn)入指數(shù)增長階段時(shí)，學(xué)科便進(jìn)入大發(fā)展時(shí)期，提示癥狀群生物學(xué)機(jī)制研究的進(jìn)展較緩慢，但目前已經(jīng)進(jìn)入大發(fā)展時(shí)期，呈現(xiàn)“情報(bào)爆炸”態(tài)勢。

圖1 各年度發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量與文獻(xiàn)累計(jì)數(shù)量比較

2.2.2 文獻(xiàn)類型及語種分析 文獻(xiàn)類型分為期刊、學(xué)位論文、會議論文三類，期刊文章最多為163篇(93.14%)，其次為學(xué)位論文11篇(6.29%)，會議論文1篇(0.57%)，表明期刊論文是癥狀群生物學(xué)機(jī)制的主要發(fā)表形式。文獻(xiàn)語種為英文論文139篇(79.43%)，中文論文30篇(17.14%)，其他語種為6篇(3.43%)，提示研究癥狀群生物學(xué)機(jī)制的論文目前以英文為主。

2.2.3 研究設(shè)計(jì)類型分析 表1示，文獻(xiàn)的研究設(shè)計(jì)類型分為4大類，包括臨床研究(病例報(bào)告/病例系列、橫斷面/隊(duì)列研究、隨機(jī)對照試驗(yàn)、病例對照)、文獻(xiàn)綜述(傳統(tǒng)綜述與系統(tǒng)綜述)、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究以及其他類型研究。以綜述類文獻(xiàn)68篇(38.86%)與病例對照類論文55篇(31.43%)為多見，表明癥狀群生物學(xué)機(jī)制研究目前以觀察性臨床研究為主，干預(yù)性試驗(yàn)研究和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)類研究較少。

表1 文獻(xiàn)研究設(shè)計(jì)類型分布比較

2.2.4 文獻(xiàn)作者分析 表2示，依據(jù)洛特卡定律，在一個(gè)成熟的研究領(lǐng)域，寫n篇論文的作者數(shù)量約為寫1篇論文作者數(shù)的1/n2，并且寫1篇論文的作者數(shù)量約占所有作者數(shù)量的60%[10]。本研究僅統(tǒng)計(jì)論文的第一作者，作者發(fā)文量最多為4篇共有5位作者，發(fā)文量≥2篇的作者共40位。表2示，發(fā)文量4篇、3篇和2篇的作者人數(shù)占發(fā)文1篇，作者人數(shù)的比率分別約為3.70%、20.00%和5.93%，比率低于洛特卡定律規(guī)定的理論值(分別為1/42、1/32和1/22)；發(fā)表1篇論文作者數(shù)約占作者總數(shù)的77.14%，高于洛特卡定律規(guī)定的60%理論值。提示癥狀群生物學(xué)機(jī)制相關(guān)研究還沒有形成成熟的作者群，需要進(jìn)一步培育能夠長期從事該研究領(lǐng)域的學(xué)者群。

表2 作者發(fā)文量分布比較

圖2示，收錄文獻(xiàn)中以美國作者發(fā)文最多共60篇占34.29%，其次為中國39篇占22.29%，英國10篇占5.71%。

圖2 作者地域分布情況比較

2.2.5 研究熱點(diǎn)分析 表3示，高頻關(guān)鍵詞是反映研究熱點(diǎn)的關(guān)鍵信息，175篇文獻(xiàn)共有536個(gè)關(guān)鍵詞。從頻次排名前10位的關(guān)鍵詞來看，癥狀群生物學(xué)機(jī)制的研究熱點(diǎn)主要集中于抑郁癥、細(xì)胞因子與癌癥相關(guān)癥狀群、炎癥標(biāo)記物及遺傳學(xué)等方面。

表3 排名前10的高頻關(guān)鍵詞分布

2.3 研究內(nèi)容分析

文獻(xiàn)的研究內(nèi)容能夠在一定程度上反映出某時(shí)期內(nèi)某一學(xué)科的研究熱點(diǎn)及發(fā)展方向[11]。按照疾病的種類對文獻(xiàn)研究內(nèi)容進(jìn)行歸納和總結(jié)，發(fā)現(xiàn)研究內(nèi)容主要聚焦于7大類疾病，如精神心理疾病(抑郁癥、精神分裂癥、圍絕經(jīng)期綜合征、經(jīng)前期綜合征)、癌癥相關(guān)癥狀群(放化療術(shù)后及陪護(hù)人員出現(xiàn)的癥狀群)、胃腸道癥狀群(腸易激、功能性消化不良)、纖維肌痛綜合征、慢性疲勞綜合征、心臟疾病癥狀群(心力衰竭、體位性心動過速綜合征)、干燥綜合征。分析發(fā)現(xiàn)，最早關(guān)注癥狀群生物學(xué)機(jī)制的文獻(xiàn)為外文文獻(xiàn)，研究內(nèi)容為經(jīng)前期綜合征[12]。30篇中文文獻(xiàn)的主要研究內(nèi)容為精神心理疾病19篇(63.33%)，癌癥相關(guān)癥狀群5篇(16.67%)，心臟相關(guān)疾病癥狀群4篇(13.33%)。145篇英文文獻(xiàn)主要研究內(nèi)容為精神心理疾病36篇(24.83%)，癌癥相關(guān)癥狀群25篇(17.24%)，胃腸道癥狀群21篇(14.48%)，慢性疲勞綜合征11篇(7.59%)，纖維肌痛綜合征11篇(7.59%)，干燥綜合征8篇(5.52%)。

2.4 研究方法分析

2.4.1 癥狀群識別及其分類方法 文獻(xiàn)中對于命名為“綜合征”的疾病，其癥狀群的識別主要依據(jù)臨床表現(xiàn)來確定[13]；對于癌癥相關(guān)癥狀群的識別，多采用潛在剖面分析法(potential profile analysis, LPA)與聚類分析法[14-15],結(jié)合患者的基本特征如年齡、性別、病程、病史和使用處方等，采用Logistic回歸分析方法對癥狀群發(fā)生發(fā)展和預(yù)后等因素進(jìn)行分析，獲得影響癥狀群狀態(tài)變化的主要表征及干預(yù)特征[16]。對于精神心理領(lǐng)域癥狀群的識別，主要根據(jù)相關(guān)量表(如漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD)、安德森癥狀評估表(md anderson symptom inventory, MDASI)、Greene更年期評分量表等)的條目、得分以及家族史，進(jìn)行癥狀群劃分[17-20]，提示目前可能尚未形成較統(tǒng)一的癥狀群識別方法。

2.4.2 生物標(biāo)志物-基因提取方法 共23篇文獻(xiàn)涉及基因提取，文獻(xiàn)中主要采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP)方法(9篇)，也有研究者采取高溫連接酶檢測反應(yīng)基因芯片(ligase detection reaction, LDR)技術(shù)測定基因多態(tài)性、利用TaqMan熒光探針檢測單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)技術(shù)以及聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)結(jié)合變性聚丙烯酰胺凝膠電泳(polymerase chain reaction-polyacrylamide gel electrophoresis, PCR-PAGE)等分析方法，還有少量的(genome-wide association studies，GWAS)研究[21]，表明目前臨床研究中基因數(shù)據(jù)主要來源于小樣本目標(biāo)人群的生物樣本提取檢測，對于生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫的利用度不高。

3 討論

3.1 癥狀群生物學(xué)機(jī)制研究的重要性分析

癥狀群生物學(xué)機(jī)制研究是中西醫(yī)結(jié)合新醫(yī)學(xué)體系的關(guān)鍵拐點(diǎn)，也是溝通基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐的橋梁。癥狀群生物學(xué)機(jī)制研究，不僅能為癥狀群的靶向治療和精準(zhǔn)護(hù)理奠定理論基礎(chǔ)[22-23]，還能揭示中醫(yī)辨證論治的科學(xué)內(nèi)涵。國外1項(xiàng)130萬余人的失眠相關(guān)基因研究[24]發(fā)現(xiàn)，失眠疾病基因與高血壓、肥胖和冠心病之間有很高的重合度，從某種程度上說明中醫(yī)異病同治的科學(xué)內(nèi)涵。文獻(xiàn)研究[25]發(fā)現(xiàn)，桂枝湯證的生物學(xué)基礎(chǔ)為9個(gè)toll樣受體(toll-like receptors, TLR)的亞型中TLR-3、TLR-4和TLR-9的mRNA表達(dá)上調(diào)，而桂枝湯能有效逆轉(zhuǎn)某些TLR亞型在不同時(shí)間的上調(diào)，這一研究科學(xué)地解釋了桂枝湯的藥理作用機(jī)制，也闡明了桂枝湯證(即癥狀群)的生物學(xué)基礎(chǔ),在一定程度上闡釋了“方證”的科學(xué)內(nèi)涵。中醫(yī)的病通常是建立在癥狀學(xué)基礎(chǔ)上的，是一種宏觀上的病[26]。盡管“癥”是客觀的，但客觀性并不是選擇診斷性或評價(jià)性指標(biāo)的唯一依據(jù)[27]，只有能真正反映疾病特征的癥狀群，才能作為診斷或評價(jià)的指標(biāo)。病是癥狀群在時(shí)間上的分布規(guī)律的體現(xiàn)，不同時(shí)期的癥狀群將疾病分成段，而證是癥狀群所處的空間位置。癥狀群是證候形成的主要信息載體，不同類別的癥狀群可以反映疾病不同階段的特征。用相對固定的“癥狀群”將“病”的過程、變化規(guī)律，也就是“病機(jī)”加以區(qū)分，形成辨證論治診療模式的主體框架，可以提高辨證和論治的把握度。劉釗樂[28]等發(fā)現(xiàn)，癥狀群具有更強(qiáng)的診斷指向性，對提高臨床辨證診斷水平有積極的影響。生物學(xué)機(jī)制研究則是該研究策略下的重要切入點(diǎn)，有助于從分子水平綜合描述病證發(fā)展過程的復(fù)雜性及其相互關(guān)聯(lián)關(guān)系[29]。在此研究潮流之下，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與中醫(yī)有望殊途同歸，未來在中醫(yī)辨證論治整體觀的指導(dǎo)下，可以系統(tǒng)開展癥狀表型研究、癥狀群分類、生物學(xué)基礎(chǔ)內(nèi)涵的研究，建立以癥狀群為主要框架的個(gè)體化辨證論治診療體系。

3.2 癥狀群生物學(xué)機(jī)制的研究現(xiàn)狀分析

通過上述文獻(xiàn)分析可以發(fā)現(xiàn)，癥狀群生物學(xué)機(jī)制研究仍處于不成熟階段。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對癥狀群的研究主要涉及癥狀群的種類、構(gòu)成及其與基因多態(tài)性、細(xì)胞因子等生物標(biāo)記物的相關(guān)性。研究方式以臨床觀察性研究為主，且以小樣本研究居多，干預(yù)性試驗(yàn)研究和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)類研究仍很少；研究的病種亦較為局限，主要關(guān)注精神心理疾病、癌癥相關(guān)癥狀群、胃腸道癥狀群、纖維肌痛綜合征與慢性疲勞綜合征，未來應(yīng)該進(jìn)一步豐富疾病病種，并進(jìn)一步探索不同病種出現(xiàn)相同癥狀群的生物學(xué)機(jī)制。目前癥狀群的識別方法尚未統(tǒng)一，這可能是疾病的命名特點(diǎn)所致?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于許多疾病的命名，尤其是命名為“綜合征”的疾病，其本質(zhì)就是1組或多組由特異性癥狀與非特異性癥狀組成的癥狀群，如腸易激綜合征、圍絕經(jīng)期綜合征、干燥綜合征等。對于癥狀群的識別，主要使用統(tǒng)計(jì)分析方法提取癥狀群或采用質(zhì)性研究的描述方法，通過文字提煉癥狀群[30]。但因?qū)ΠY狀群定義的界定不一致，研究者采取的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法也存在差異[31]。目前常采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法主要包括主成分分析、公因子分析和聚類分析。然而Kim[32]指出，并沒有太理想的研究癥狀群的統(tǒng)計(jì)分析方法；2016年Samantha[33]發(fā)現(xiàn)，潛類分析法(latent class analysis, LCA)非常適合癥狀群研究，可用于鑒別不同人群中生物標(biāo)志物、遺傳變量與癥狀群成員的關(guān)系。因此，研究者在選擇識別癥狀群方法時(shí)，應(yīng)該結(jié)合自身研究疾病的特點(diǎn)，選擇相對較為公認(rèn)的方法。

文獻(xiàn)研究提示，目前臨床研究中基因數(shù)據(jù)主要來源于小樣本目標(biāo)人群的生物樣本提取檢測，對于生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫的利用度不高。因此，筆者建議在開展大型臨床研究的同時(shí)，可以加大對生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫的利用度。大數(shù)據(jù)時(shí)代，許多開源數(shù)據(jù)庫都可以十分便捷地獲取信息和知識。本研究團(tuán)隊(duì)前期建立的數(shù)據(jù)庫SymMap[34]，整合了中西醫(yī)癥狀、疾病、基因、中藥和靶點(diǎn)等癥狀圖譜(SymMap http://www.symmap.org/)。該圖譜包含6種實(shí)體(1717個(gè)中醫(yī)癥狀，499味中藥，961個(gè)西醫(yī)癥狀，5235個(gè)西醫(yī)疾病，19595種化學(xué)成分和4302個(gè)基因)和106721條直接實(shí)體關(guān)系，且在持續(xù)更新和完善中。劉林[35]等通過對癥狀數(shù)據(jù)的收集整理及研究，得到準(zhǔn)確的癥狀術(shù)語、癥狀與疾病以及癥狀與基因關(guān)系數(shù)據(jù)等，從而為研究癥狀的生物學(xué)基礎(chǔ)提供了巨大幫助。以下簡單介紹一下常用的中醫(yī)藥生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫。①疾病數(shù)據(jù)庫：MalaCards[36]、DisGeNet[37]、GWAS[38]和DiseaseConnect[39]等；②中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫：TCMSP[40]、TCMID[41]、HIT[42]和TCM Database@Taiwan[43]；③藥物成分靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫：Genecards[44]、DrugBank[45]等；④生物分子相互作用數(shù)據(jù)庫：STRING 11(人種子集，近2萬蛋白質(zhì)，30余萬高質(zhì)量相互作用)、HPRD、BIND、DIP、HAPPI和MINT[46]等。各類生物醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫正以蓬勃態(tài)勢發(fā)展，為相關(guān)研究的開展奠定了深厚的生物學(xué)基礎(chǔ)。

3.3 癥狀群生物學(xué)機(jī)制的研究動態(tài)分析

2017年美國專家共識[47]提出，在未來的研究中，癥狀群的定義應(yīng)該從患者的主觀癥狀體驗(yàn)、時(shí)間維度、基本分子機(jī)制等角度出發(fā)。為進(jìn)一步揭示癥狀群的分子機(jī)制，促進(jìn)癥狀群臨床評測的開展，美國NIH于2018年發(fā)布了有關(guān)癥狀群研究的R01項(xiàng)目指南(https://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/PA-17-462.html)。該指南分別從跨病種癥狀群種類及演變規(guī)律、癥狀群的分子機(jī)制和癥狀群的評測研究等三個(gè)方面開展，期望通過癥狀群的臨床與基礎(chǔ)研究，以解決疾病機(jī)制研究中癥狀涉及少與臨床中癥狀困擾負(fù)擔(dān)重的鴻溝(臨床中癥狀困擾仍是大多數(shù)患者就醫(yī)的主要原因)。中醫(yī)藥領(lǐng)域開展癥狀群生物學(xué)機(jī)制研究，需要結(jié)合中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)在非特異性癥狀的采集、癥狀內(nèi)涵的理論解析和辨證論治體系的優(yōu)勢；從疾病的癥狀群分類、癥狀群生物學(xué)內(nèi)涵和分子網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)的有效核心方證的挖掘等方面進(jìn)行示范性研究，為中醫(yī)藥領(lǐng)域防治重大慢性疾病(如糖尿病、失眠等)提供可行的方法和研究路徑。未來開展癥狀群相關(guān)研究，需要注意以下幾個(gè)方面：一是同時(shí)關(guān)注特異性癥狀群和非特異性癥狀群，以便開展個(gè)體化治療；二是癥狀群分子機(jī)理研究，除特異性生物標(biāo)記物，還需從分子網(wǎng)絡(luò)視角探索癥狀群生物學(xué)內(nèi)涵的系統(tǒng)性與多樣性；三是疾病癥狀群研究，不能只注重單個(gè)癥狀群的發(fā)現(xiàn)研究，還需探索各癥狀群之間的關(guān)聯(lián)及演變規(guī)律。

癥狀群生物學(xué)機(jī)制研究目前處于發(fā)展階段，中醫(yī)疾病-癥狀群生物學(xué)機(jī)制研究更是處于萌芽階段，但大數(shù)據(jù)時(shí)代帶來了前所未有的良機(jī)，如果能夠建立相應(yīng)的方法結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)、生物信息學(xué)、互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)以及臨床診療數(shù)據(jù)，對重大慢性疾病的癥狀群分類、演變規(guī)律及生物分子機(jī)制進(jìn)行深入系統(tǒng)的研究,或許有望進(jìn)一步促進(jìn)中醫(yī)辨證論治診療規(guī)律科學(xué)內(nèi)涵的揭示，這也是中西醫(yī)結(jié)合的一個(gè)新的著力點(diǎn)。本文通過對癥狀群生物學(xué)機(jī)制的研究現(xiàn)狀、熱點(diǎn)與未來可能的發(fā)展方向進(jìn)行分析，結(jié)合中醫(yī)學(xué)的學(xué)科特點(diǎn)，提出以“癥狀群”結(jié)合“病機(jī)”進(jìn)行疾病分類的設(shè)想：通過對疾病-癥狀群-有效方證為核心的辨證論治體系，展開生物學(xué)機(jī)制的探索，建立從“疾病-癥狀群表型網(wǎng)絡(luò)-中藥靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)-分子相互作用網(wǎng)絡(luò)”理解“病-癥-治-效”的研究框架，以期為中醫(yī)藥領(lǐng)域開展相關(guān)研究提供參考。關(guān)于構(gòu)建中醫(yī)疾病-癥狀群-有效核心方-分子生物學(xué)機(jī)制相關(guān)聯(lián)的辨證論治體系，任重而道遠(yuǎn)，希望有志者能攜手共同探索。