針灸結(jié)合口服中藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有效性和安全性的meta分析

郭成旺，李聰，馬穎露，朱英

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011)

0 引言

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA) 是一種常見的以關(guān)節(jié)滑膜炎癥和骨質(zhì)破壞為主要特征，可造成患者殘疾的自身免疫疾病，本病嚴(yán)重的影響患者的生活質(zhì)量，研究顯示RA發(fā)病率為0.32%-0.36%，女性多見[1]，治療本病時(shí)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)選用免疫抑制劑、非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)、糖皮質(zhì)激素等藥物，但應(yīng)用此類藥物過程中可出現(xiàn)骨髓抑制、肝功能損害、代謝紊亂、消化道反應(yīng)等不良反應(yīng)[2,3]，因此用藥存在一定的局限性。研究表明中醫(yī)藥治療RA如針灸與口服中藥均可以有效的改善RA患者的關(guān)節(jié)疼痛并降低關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間，可以有效降低患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如血清CRP、血清RF、血清ESR等[4]。且中醫(yī)藥療法副作用較少，患者的接受度和認(rèn)可度較高。本文通過Meta分析，對(duì)針灸結(jié)合口服中藥對(duì)比單純西藥治療RA的有效性及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為臨床應(yīng)用提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 試驗(yàn)類型

臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial RCT)。

1.1.2 研究對(duì)象

確診為RA的患者，不對(duì)種族、性別、年齡及病程進(jìn)行限制。

1.1.3 干預(yù)措施

治療組干預(yù)措施為針刺結(jié)合艾灸聯(lián)合口服中藥療法；對(duì)照組采用常規(guī)口服西藥治療方法。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

至少包括①總體有效率；②晨僵時(shí)間；③關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分；④實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(CRP、ESR、RF)中的1項(xiàng)或多項(xiàng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①針灸結(jié)合中藥口服為次要療法的研究；②未明確提及針刺結(jié)合艾灸療法的研究；③關(guān)于針灸結(jié)合中藥口服療法臨床療效的個(gè)案或經(jīng)驗(yàn)報(bào)道；④綜述類、理論機(jī)制探討類文獻(xiàn)；⑤動(dòng)物研究；⑥非隨機(jī)實(shí)驗(yàn)研究；⑦同一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；⑧數(shù)據(jù)有誤或無法獲得全文的研究；⑨結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang data)，維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)，Pubmed，檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫建庫起至今，以“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”、“針灸”、“針?biāo)幗Y(jié)合”、“中藥”、“灸”為中文檢索詞。以“Rheumatoid arthritis”、“acupuncture”、“traditional Chinese medicine” 為英文檢索詞。檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫建庫日期起至2020年8月。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

閱讀標(biāo)題、摘要或全文，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，使用Excel進(jìn)行研究數(shù)據(jù)的提取工作。對(duì)納入文獻(xiàn)使用Cochrane量表進(jìn)行異偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：(1)隨機(jī)序列產(chǎn)生方法；(2)分配隱藏；(3)對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者采用盲法；(4)對(duì)結(jié)果測量者采用盲法；(5)不完整資料；(6)選擇性報(bào)告研究結(jié)果；(7)其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(risk ratio，RR)及其95%可信區(qū)間(Confidence Interval，CI)表示，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)和95%CI表示。各研究間首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用I2檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.1 且I2＜50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。發(fā)表偏倚利用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行倒漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

圖1顯示，檢索出文獻(xiàn)375篇，經(jīng)過3次篩選，最終納入文獻(xiàn)11篇，篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

最終納入11篇文獻(xiàn)[5-15]，共1233例患者，其中實(shí)驗(yàn)組616例，對(duì)照組617例。文獻(xiàn)納入情況見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的11篇RCT研究中，5篇采用隨機(jī)數(shù)字表法，6篇只提及隨機(jī)分組，11篇文獻(xiàn)均未提及分配隱藏及盲法的應(yīng)用，所納入的研究均未明確是否采用盲法、是否對(duì)結(jié)局進(jìn)行盲法評(píng)價(jià)、是否有不完整數(shù)據(jù)、是否有其他偏倚。對(duì)納入文獻(xiàn)根據(jù)Jadad評(píng)分進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。其中，2分文獻(xiàn)5篇，1分文獻(xiàn)6篇，均為低質(zhì)量文獻(xiàn)，均有存在選擇性偏倚的可能。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率

10篇文獻(xiàn)[5-7，9-15]報(bào)道了總體有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.63，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：針灸結(jié)合口服中藥相對(duì)于單純西藥治療RA，總體有效率更高 [OR=4.68，95%CI(3.10，7.06)，Z=7.36，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.00001)]。見圖 3。

2.4.2 晨僵時(shí)間

6篇文獻(xiàn)[5-8，13，15]對(duì)試驗(yàn)組及對(duì)照組RA患者治療后的晨僵時(shí)間變化進(jìn)行了比較，各研究間具有異質(zhì)性(χ2=151.59，P＜0.00001；I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明針灸結(jié)合口服中藥組治療后晨僵時(shí)間明顯低于單純西藥組，[MD=-24.28；95%CI：(-35.38，-13.18)；Z=4.29 差 異 有 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0001)]。見圖4。

2.4.3 關(guān)節(jié)腫脹數(shù)

6篇文獻(xiàn)[5-8，13-14]對(duì)試驗(yàn)組及對(duì)照組RA患者治療后的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)進(jìn)行了比較，各研究間具有異質(zhì)性(χ2=299.31，P＜0.00001；I2=98%)，各研究間所用單位未能統(tǒng)一，故合并SMD采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明針灸結(jié)合口服中藥組治療后關(guān)節(jié)腫脹數(shù)明顯低于單純西藥組[SMD=-3.45；95%CI：(-4.87，-2.02)；Z=4.73差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.00001)]。見圖5。

表1 納入文獻(xiàn)一般情況

圖2 針灸結(jié)合口服中藥對(duì)比單純西藥治療RA風(fēng)險(xiǎn)偏倚分析

圖3 針灸結(jié)合口服中藥對(duì)比單純西藥治療RA總有效率的森林圖

圖4 針灸結(jié)合口服中藥對(duì)比單純西藥治療RA對(duì)晨僵時(shí)間的影響

圖5 針灸結(jié)合口服中藥對(duì)比單純西藥治療RA對(duì)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)的影響

圖6 針灸結(jié)合口服中藥對(duì)比單純西藥治療RA對(duì)血清CRP的影響

圖7 針灸結(jié)合口服中藥對(duì)比單純西藥治療RA對(duì)血清ESR的影響

圖8 針灸結(jié)合口服中藥對(duì)比單純西藥治療RA對(duì)血清RF的影響

2.4.4 血清CRP

7篇文獻(xiàn)[5-9，14-15]對(duì)試驗(yàn)組及對(duì)照組RA患者治療后的血清CRP變化進(jìn)行了比較，各研究間具有異質(zhì)性(χ2=178.26，P＜0.00001；I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明針灸結(jié)合口服中藥組治療后血清CRP值明顯低于單純西藥組 [MD=-6.69；95%CI：(-9.89，-3.49)；Z=4.10 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0001)]。見圖 6。

2.4.5 血清ESR

5篇文獻(xiàn)[5-8，15]對(duì)試驗(yàn)組及對(duì)照組RA患者治療后的血清ESR變化進(jìn)行了比較，各研究間具有異質(zhì)性(χ2=161.65，P＜0.00001；I2=98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明針灸結(jié)合口服中藥組治療后血清ESR值明顯低于單純西藥組 [SMD=-3.31；95%CI：(-5.02，-1.59)；Z=3.78 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0002)]。見圖7。

2.4.6 血清RF

3篇文獻(xiàn)[5,6,8]對(duì)試驗(yàn)組及對(duì)照組RA患者治療后的血清RF變化進(jìn)行了比較，各研究間具有異質(zhì)性(χ2=145.76，P＜0.00001；I2=99%)，各研究之間存在不一致單位，故合并SMD采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明針灸結(jié)合口服中藥治療后血清RF值明顯低于單純西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [SMD=-6.29；95%CI：(-10.23，-2.35)；Z=3.13(P=0.002)]。見圖8。

2.4.7 不良反應(yīng)

共有3篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)[6,7,11]，張?jiān)繹7]研究發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組出現(xiàn)1例皮膚瘙癢，對(duì)照組出現(xiàn)4例胃腸道反應(yīng)。張俊[6]研究發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組出現(xiàn)1例胃腸道反應(yīng)、1例白細(xì)胞減少，試驗(yàn)組出現(xiàn)1例藥物過敏，2例胃腸道反應(yīng)，1例骨髓抑制。王子振[11]研究發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組出現(xiàn)2例胃腸道反應(yīng)，11例惡心、口腔潰瘍、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。其余研究未報(bào)道不良反應(yīng)，結(jié)果提示針灸結(jié)合口服中藥治療RA安全可靠。見圖10。

2.4.8 偏倚分析

對(duì)納入研究進(jìn)行漏斗圖分析，總有效率的漏斗圖不完全對(duì)稱，本研究納入樣本量小且質(zhì)量偏低，提示發(fā)表偏倚可能存在。見圖9。

圖9 臨床有效率倒漏斗圖

3 討論

RA的作用機(jī)制比較復(fù)雜，近年來研究表明RA患者體內(nèi)成骨細(xì)胞(OB)、破骨細(xì)胞(OC)的水平、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激狀態(tài)等因素與RA有著密切關(guān)系，正常人體內(nèi)OB、OC的水平維持著平衡狀態(tài)，RA患者體內(nèi)OC水平較高，因此骨骼分解量大于骨骼生成量，引起骨質(zhì)破壞，異常的氧化應(yīng)激狀態(tài)與各炎癥因子則會(huì)促進(jìn)軟骨基質(zhì)降解，導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)軟骨受損，進(jìn)一步加重病情。

中醫(yī)療法治療RA有著療效明顯、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，針灸作為祖國醫(yī)學(xué)重要的組成部分，通過疏通經(jīng)絡(luò)，調(diào)和氣血陰陽來達(dá)到治療疾病的目的，研究表明針刺及艾灸可以激活鎮(zhèn)痛系統(tǒng)，改善局部血液循環(huán)，減輕炎癥反應(yīng)，有效緩解RA患者臨床癥狀[16]。目前治療RA常用中藥中的有效成分如川續(xù)斷皂苷、姜黃素、骨碎補(bǔ)總黃酮、青藤堿、等可以有效的減少OC的含量，促進(jìn)OB的生成，降低體內(nèi)炎癥因子水平并調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)RA患者的關(guān)節(jié)骨骼形成有效的保護(hù)[17]。

圖10 不良反應(yīng)森林圖

本研究納入11篇針灸結(jié)合口服中藥對(duì)比單純西藥的RCT研究，共1233例患者，Meta分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組治療總有效率高于對(duì)照組，在改善晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面，針灸結(jié)合口服中藥組均優(yōu)于單純西藥組。且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

但是，本次研究結(jié)果尚存在一定的不足之處：①本次研究納入的11篇文獻(xiàn)均為國內(nèi)文獻(xiàn)且以jadad評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)分后均為低質(zhì)量文獻(xiàn)。②在操作方面，各試驗(yàn)組以及治療組在進(jìn)針深度以及角度、補(bǔ)瀉手法、穴位選用、中藥選用、西藥選用、療程等方面并未做到統(tǒng)一，導(dǎo)致本研究所納入的文獻(xiàn)同質(zhì)性較差。③多數(shù)研究未報(bào)道不良反應(yīng)，所有研究均缺乏后期隨訪，因此本研究所得結(jié)論尚不全面。

綜上所述，應(yīng)用針灸結(jié)合口服中藥治療RA可以提高臨床療效，安全性佳，但本研究缺乏高質(zhì)量文獻(xiàn)，存在選擇偏倚及發(fā)表偏倚的可能，今后針灸結(jié)合口服中藥治療RA的研究需要擴(kuò)大樣本量，規(guī)范操作方法，多關(guān)注治療前后RA患者病情的變化，并進(jìn)行隨訪觀察，提高研究質(zhì)量，進(jìn)一步為臨床提供強(qiáng)有力的證據(jù)。