利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對2 型糖尿病患者左心室舒張功能及炎癥因子水平的影響

王曉洲 吳仰帆 欒曉軍

2 型糖尿病(T2DM)是一種常見的慢性內(nèi)分泌代謝性疾病,臨床上會(huì)導(dǎo)致多種并發(fā)癥的產(chǎn)生。其中,血管并發(fā)癥是2 型糖尿病的主要危害之一［1］。然而嚴(yán)格的血糖控制并不能顯著降低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),可見其發(fā)病機(jī)制不僅與血糖相關(guān)［2］。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是進(jìn)餐后小腸L細(xì)胞分泌的一種腸促胰素,通過刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、減緩胃排空等多種途徑參與維持體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)［3］。研究表明,GLP-1 受體激動(dòng)劑利拉魯肽(Liraglutide)在降糖的同時(shí)具有顯著的抗炎作用,也可以抑制動(dòng)脈粥樣硬化,通過抗炎、改善氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能障礙、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、抗凝及穩(wěn)定斑塊等方面改善心肌損傷及心肌纖維化,達(dá)到降低心血管疾病及死亡風(fēng)險(xiǎn)的作用［4］。臨床上已經(jīng)證實(shí),聯(lián)合使用二甲雙胍與利拉魯肽能夠改善2 型糖尿病合并冠心病患者的血脂水平與心功能［5］。左心室舒張功能受損是糖尿病心臟損害的早期征象,早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)大多數(shù)患者可以逆轉(zhuǎn)恢復(fù),因此,加強(qiáng)早期無癥狀的左心室舒張功能評估至關(guān)重要,目前為止,還沒有利拉魯肽對于糖尿病患者左心室舒張功能影響的臨床研究。本研究擬通過隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)探究聯(lián)合使用二甲雙胍與利拉魯肽能否在早期改善2 型糖尿病患者左心室舒張功能,并分析血脂、血糖與炎癥因子水平的改善與該聯(lián)合治療方案心保護(hù)作用的相關(guān)性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018 年8 月～2019 年8 月于佛山市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2 型糖尿病患者98 例,符合糖尿?。凼澜缧l(wèi)生組織(WHO),1999］的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中,男56 例,女42 例,平均年齡54.25 歲。將患者隨機(jī)分為二甲雙胍+利拉魯肽組和二甲雙胍+甘精胰島素組,每組49 例。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～70 歲；②使用穩(wěn)定劑量二甲雙胍治療＞3 個(gè)月；③HbA1c 7.0%～10.0%；④篩選前至少12 周內(nèi)體重?zé)o明顯變化；⑤超聲心動(dòng)圖檢查顯示左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)＞50%；⑥同意在整個(gè)研究過程中繼續(xù)保持以往的飲食和運(yùn)動(dòng)習(xí)慣,治療期間未使用他汀類降脂藥和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)降壓藥物；⑦自愿簽署書面知情同意書,并能遵守研究要求。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①1 型糖尿病、特殊類型糖尿?。虎谟酗@著臨床意義的糖尿病慢性并發(fā)癥,如增殖性視網(wǎng)膜病變；③曾患或現(xiàn)患缺血性心腦血管病或周圍血管疾病者；④在篩選前最近12 周內(nèi),收縮壓＞160 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓＞100 mm Hg；⑤有胰腺或甲狀腺疾病史；⑥2 型糖尿病合并妊娠者。

1.3方法 兩組受試者在原有二甲雙胍治療方案不變的基礎(chǔ)上(2 g/d),二甲雙胍+利拉魯肽組加用利拉魯肽0.6 mg 皮下注射,1 次/d,共1～2 周,此后劑量1.2 mg,1 次/d,療程為12 周。二甲雙胍+甘精胰島素組加用甘精胰島素1 次/d、睡前皮下注射,起始劑量為0.1～0.3 IU/kg,根據(jù)血糖調(diào)整胰島素用量,直到空腹血糖(FBG)≤6.0 mmol/L,療程為24 周。

治療前收集全部受試者的一般臨床資料,檢測血壓、體重、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等基本信息,葡萄糖氧化酶法測定FBG,化學(xué)發(fā)光法測定HbA1c,全自動(dòng)生化分析儀測定血脂七項(xiàng),酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)測定IL-6 及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等指標(biāo)水平,采用脈沖多普勒測量舒張期二尖瓣血流頻譜(E、E/A),采用組織多普勒測Em、二尖瓣環(huán)處舒張晚期最大運(yùn)動(dòng)速度(Am)、Em/Am、E/Em等,綜合評價(jià)左心室舒張功能。治療12 周和24 周時(shí)復(fù)查上述指標(biāo),比較兩組受試者以上指標(biāo)的變化。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,組內(nèi)治療前后比較采用單因素方差分析,同一時(shí)間兩組間比較用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性檢驗(yàn)采用Pearson 相關(guān)分析。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者的基本資料、臨床生化指標(biāo)、心功能指標(biāo)比較 98 例2 型糖尿病患者接受了臨床實(shí)驗(yàn),其中52 例患者沒有符合納入標(biāo)準(zhǔn),或沒有完成最后的測試。因此本實(shí)驗(yàn)針對剩余46 例患者進(jìn)行了分析測試與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中,二甲雙胍+利拉魯肽組24 例,二甲雙胍+甘精胰島素組22 例。46 例受試患者中,65.22%(30/46)為男性,平均年齡為51.97 歲(37～66 歲),其中糖尿病的平均病程為21.86 年(8～30 年),平均HbA1c 為7.96%。兩組患者的基本資料、臨床生化指標(biāo)、心功能指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者的基本資料、臨床生化指標(biāo)、心功能指標(biāo)比較 ［n(%),］

表1 兩組患者的基本資料、臨床生化指標(biāo)、心功能指標(biāo)比較 ［n(%),］

注：兩組比較,P＞0.05；eGFR：CKD-EPI 公式估算的腎小球?yàn)V過率；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

2.2二甲雙胍+利拉魯肽治療對患者左心室舒張功能的影響 兩種療法均顯著控制了血糖水平,使用二甲雙胍+甘精胰島素沒有顯著改善患者的左心室舒張功能,而使用二甲雙胍+利拉魯肽治療12 周后雖然對患者左心室舒張功能指標(biāo)沒有顯著性改變,但是24 周后顯著提高了E/A 和Em水平,同時(shí)降低了E/Em水平,可見該聯(lián)合治療方法可以改善糖尿病患者左心室舒張功能,早期預(yù)防心血管疾病進(jìn)展,有效降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。見圖1。

圖1 聯(lián)合治療對2 型糖尿病患者左心室舒張功能與血脂血糖的影響

2.3二甲雙胍+利拉魯肽治療對患者炎癥因子的影響 在治療12 和24 周后,二甲雙胍+利拉魯肽治療顯著降低了患者血漿IL-1 和IL-6 的水平,其他炎癥相關(guān)因子同樣有所差異,但是無顯著性。見圖2。此結(jié)果與前期報(bào)道相一致［6］。

圖2 兩種治療方式對患者主要炎癥因子的影響

2.4血脂、血糖、炎癥因子水平與左心室舒張功能改善的相關(guān)性分析 Pearson 相關(guān)分析顯示,雖然兩種治療方式均較好的控制了血糖與血脂,但其變化與患者的左心室舒張功能相關(guān)指標(biāo)沒有顯著相關(guān)性。IL-1 與IL-6 的變化水平與左心室舒張功能改善有較高的相關(guān)性(P＜0.05)。可見,利拉魯肽的抗炎作用可能是其改善2 型糖尿病患者左心室舒張功能的主要作用機(jī)制。見表2。

表2 血脂、血糖、炎癥因子水平與左心室舒張功能改善的相關(guān)性分析

3 討論

在此研究中,作者發(fā)現(xiàn)對于2 型糖尿病患者每天一次聯(lián)合使用利拉魯肽和二甲雙胍相較于使用二甲雙胍與甘精胰島素24 周,能夠在有效控制血糖水平的基礎(chǔ)上,顯著降低患者炎癥因子水平,并改善左心室舒張功能,降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí),利拉魯肽對左心室舒張功能的改善可能主要與其炎癥抑制作用相關(guān)。據(jù)作者所知,這是目前首次對聯(lián)合使用利拉魯肽和二甲雙胍改善左心室舒張功能與炎癥關(guān)系的前瞻性研究。

血糖控制方面,聯(lián)合療法在24 周的療程中降低了1.00%和0.99%的HbA1c 水平,這與前期的研究結(jié)果相似,聯(lián)合二甲雙胍與利拉魯肽在Vilsb?ll 等［7］的研究中降低了1.45%的HbA1c 水平,而Heine 等［8］研究中降低了1.11%。隨著糖尿病病情的發(fā)展,血糖持續(xù)性升高,可導(dǎo)致代謝功能紊亂,引起多組織的慢性損傷。其中心血管疾病是糖尿病的主要并發(fā)癥之一,血糖持續(xù)升高會(huì)增加血管通透性,導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化,引起心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、卒中和周圍動(dòng)脈疾病、心力衰竭、心絞痛和高血壓等心血管并發(fā)癥［9］。

二甲雙胍是臨床常用的降糖藥物,其作用機(jī)制主要是通過增加周圍組織對胰島的敏感性,從而提高葡萄糖的利用率,同時(shí)可抑制腸壁細(xì)胞對葡萄糖的攝取及肝糖原的異生作用,從而降低血糖水平［10］。利拉魯肽作為一種GLP-1 受體激動(dòng)劑,是遠(yuǎn)端小腸L 細(xì)胞和結(jié)腸分泌的一種小分子多肽腸促胰素,通過刺激胰島素的合成與分泌,從而抑制胰島B 細(xì)胞的凋亡,起到調(diào)節(jié)血糖水平的作用［3］。但是更為引人關(guān)注的是利拉魯肽能夠通過抗炎、抗氧化應(yīng)激以及調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能與穩(wěn)定斑塊等功能降低心血管風(fēng)險(xiǎn)［4］。其中,利拉魯肽的抗炎作用在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均比較顯著,其機(jī)制可能與Toll 樣受體4(TLR4)、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)、核因子-κB(NF-κB)介導(dǎo)的炎癥通路相關(guān)［11,12］。臨床上,利拉魯肽也已經(jīng)被證實(shí)了能夠降低2 型糖尿病患者可溶性CD163(sCD163)、IL-1β、IL-6、TNF-α、瘦素(LP)、脂聯(lián)素(APN)［13］、纖溶酶原激活劑抑制物-1(PAI-1)和C 反應(yīng)蛋白(CRP)等炎癥因子水平［14］。同時(shí)抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中血管細(xì)胞粘附分子-1(VCAM-1)、細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM1)、內(nèi)皮細(xì)胞選擇素(E-selectin)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等基因表達(dá)［15］。2 型糖尿病是一種慢性低度炎癥反應(yīng)性疾病,多種炎性因子共同參與2 型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。同時(shí),這種慢性炎癥狀態(tài)是其導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的主要原因之一。在炎癥狀態(tài)下大量單核細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈分化為巨噬細(xì)胞,不斷吞噬脂質(zhì)并分化為泡沫細(xì)胞,進(jìn)而形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脂質(zhì)核心［16］。炎癥細(xì)胞因子與活性氧繼續(xù)擴(kuò)大炎癥反應(yīng),釋放炎癥信號,刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞降低一氧化氮(NO)生物利用度,增加內(nèi)皮素-1 的水平,加重動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展［17］。內(nèi)皮細(xì)胞損傷在IL-2、IL-8 等促炎細(xì)胞因子的作用下,引起粘附因子表達(dá)并增加MCP-1 產(chǎn)生和白細(xì)胞活化遷移,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊惡化［18］。另一方面,炎癥因子可以促進(jìn)血管纖維化和血管平滑肌細(xì)胞增殖,并向成骨細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化,促進(jìn)動(dòng)脈中層的礦化和鈣化。炎癥因子和金屬蛋白酶共同作用可以改變血管結(jié)構(gòu),促使血管壁彈性蛋白和膠原蛋白降解［19］。因此利拉魯肽可能是一個(gè)同時(shí)有降糖功能并能改善心血管功能的潛在藥物。

近些年,聯(lián)合使用利拉魯肽和二甲雙胍已經(jīng)被證實(shí)能夠改善2 型糖尿病合并冠心病患者的血脂水平和心功能［5］,基于利拉魯肽較好的抗炎作用,作者推測利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍在治療2 型糖尿病患者過程中,不僅能改善并發(fā)冠心病的2 型糖尿病患者表型,同時(shí)能在早期預(yù)防心血管疾病的發(fā)展,降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。而左心室舒張功能受損是糖尿病心臟損害的早期征象。因此,作者評估了這種聯(lián)合療法對于左心室舒張功能的影響,結(jié)果顯示每日一次聯(lián)合使用利拉魯肽和二甲雙胍治療24 周后升高了超聲心動(dòng)圖E/A 和Em水平,并降低E/Em水平,證明其有效改善了2 型糖尿病患者左心室舒張功能。同時(shí),該聯(lián)合療法在12 和24 周后均顯著降低了血清IL-1 和IL-6 水平,這與Brock 等［6］的研究結(jié)果相一致。但是Hogan 等［13］的報(bào)道稱利拉魯肽同樣會(huì)降低其他炎性因子水平如TNF-α 等,而本實(shí)驗(yàn)中對這些因子水平的影響并不顯著,進(jìn)而作者分析了聯(lián)合療法對炎癥的影響是否與其改善左心室舒張功能具有相關(guān)性,作者計(jì)算了治療24 周后炎癥因子水平、血糖與血脂主要指標(biāo)與治療前基值的差值與E/A、Em/Am、Em、E/Em在這一過程中差值的Pearson 相關(guān)系數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ΔIL-1、ΔIL-6 與ΔE/A、ΔEm/Am、ΔEm、ΔE/Em水平的相關(guān)系數(shù)達(dá)到了0.652～0.852(P＜0.05),說明利拉魯肽的左心室舒張功能改善與其抗炎作用有很強(qiáng)的相關(guān)性,而血脂與血糖水平的相關(guān)性并不顯著。如前所述,炎癥在血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起到了重要角色,在有效控制血糖的前提下改善糖尿病患者慢性炎癥狀態(tài)尤為重要。同時(shí),聯(lián)合使用二甲雙胍和利拉魯肽的安全性也已經(jīng)被一些實(shí)驗(yàn)證實(shí),在一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)中,有2.2%的患者使用該聯(lián)合療法后出現(xiàn)了輕微的低血糖,最常見的不良反應(yīng)為胃腸道不適,個(gè)別的患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀。但是在長期使用利拉魯肽后,嚴(yán)重的胃腸道副作用發(fā)生率要低于安慰劑組［10］。

綜上所述,聯(lián)合使用二甲雙胍與利拉魯肽可以改善2 型糖尿病患者左心室舒張功能,其心功能保護(hù)作用很可能主要與利拉魯肽的抗炎作用相關(guān),而不僅僅在于有效控制血糖與血脂水平。其抗炎作用主要在于降低了炎癥因子IL-1、IL-6 水平,該聯(lián)合治療方法的降糖作用與安全性已經(jīng)被廣泛證實(shí),因此,可以作為有效控制心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)2 型糖尿病的治療手段。