《中醫(yī)雜志》2018年發(fā)表的中醫(yī)藥隨機對照試驗質(zhì)量評價

龍德懷，劉子豪，李 享，劉紅旭

隨著中醫(yī)藥科研水平的提高，中醫(yī)藥臨床研究類文章發(fā)表數(shù)量呈快速增長趨勢，越來越多的臨床研究類文章報告為隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。1996年，CONSORT聲明作為一個RCT報告規(guī)范在國際上首次提出[1]，以CONSORT為主要評價指標的中醫(yī)藥RCT質(zhì)量評價類文章陸續(xù)出現(xiàn)。李峙寶等[2]對《北京中醫(yī)藥雜志》2014年發(fā)表的RCT文章進行質(zhì)量評價，發(fā)現(xiàn)90%以上的RCT文章描述了入選標準、排除標準、基線資料可比性、干預措施、統(tǒng)計學方法等，隨機化方法、不良事件的描述率不高，樣本量預估、分配隱藏、隨機實施、盲法等描述量為2篇或3篇。閔婕等[3]研究發(fā)現(xiàn)《中國循證醫(yī)學雜志》在2001年—2008年發(fā)表的中醫(yī)藥RCT報告質(zhì)量高于該課題組前期對13種中醫(yī)藥期刊在1999年—2004年發(fā)表的RCT文章質(zhì)量，中醫(yī)藥RCT研究的報告質(zhì)量在逐年提高，《中醫(yī)雜志》是中醫(yī)藥領域具有代表性的雜志之一。本研究根據(jù)CONSORT聲明、Jadad量表、中醫(yī)藥特色和補充指標對《中醫(yī)雜志》2018年發(fā)表的RCT文章進行質(zhì)量評價，以期給作者、讀者的RCT文章研究方法學提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 按照國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊檢索指南納入RCT文章[4]。計算機檢索中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(China national knowledge infrastructure，CNKI)，獲取《中醫(yī)雜志》2018年間發(fā)表的所有中文文章。

1.2 檢索策略 在CNKI高級檢索條目里輸入“期刊-中醫(yī)雜志”和“年份-2018年”兩個篩選項，將所有文章摘要導入NoteExpress_v2.5軟件中，逐篇進行篩選，篩選出臨床研究類文章，下載全文，逐篇翻閱，篩選出RCT文章。文獻檢索、篩選由兩名研究人員分別獨立完成，分歧之處討論解決。

1.3 評價指標 ①CONSORT聲明修訂版評價文章的報告質(zhì)量，包括研究背景、納入標準、排除標準、治療措施、試驗目的、結局評價、樣本含量計算、隨機化方法、分配隱藏、盲法、統(tǒng)計學方法、流程圖、不良事件等22條。②Jadad評分量表。評價文獻的內(nèi)在真實性，由隨機化、盲法、隨訪組成，每部分按標準劃分為0～2分，總分為0～5分。0～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。③中醫(yī)藥特色和補充指標。

2 結 果

2.1 文獻基本情況 2018年《中醫(yī)雜志》共發(fā)表臨床研究文章75篇，其中RCT文章60篇(80.0%)。

2.2 常見疾病種類 2018年《中醫(yī)雜志》發(fā)表的臨床研究60篇RCT文章涉及疾病14種，包括心腦血管疾病(12篇)、消化系統(tǒng)(含肝膽系統(tǒng))(9篇)、呼吸系統(tǒng)疾病(9篇)、代謝內(nèi)分泌疾病(6篇)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病(5篇)、運動系統(tǒng)疾病(5篇)、腫瘤(3篇)、婦科系統(tǒng)疾病(3篇)、皮膚系統(tǒng)疾病(3篇)、泌尿系統(tǒng)疾病(1篇)、男科疾病(1篇)、眼科疾病(1篇)、手足口病(1篇)、蛇咬傷(1篇)等。

2.3 中醫(yī)藥干預措施類型 2018年《中醫(yī)雜志》發(fā)表的臨床研究60篇RCT文章涉及中醫(yī)藥干預措施主要有9種，包括中醫(yī)中藥聯(lián)合其他療法(17篇)、中成藥(16篇)、中藥湯劑(14篇)、針刺療法(5篇)、穴位貼敷療法(3篇)、艾灸療法(2篇)、推拿按摩療法(1篇)、穴位注射療法(1篇)、足浴療法(1篇)。

2.4 CONSORT聲明描述情況 摘要、前言等CONSORT項報告率為100%；60篇(100.0%)描述了隨機方法，其中采用了隨機數(shù)字表52篇，隨機信封3篇，計算機偽隨機及中央隨機系統(tǒng)設計各2篇，順序抽簽隨機1篇；隨機實施方法、分配隱藏、盲法、樣本量計算描述率高低不等。詳見表1。

表1 CONSORT聲明描述情況 (n=60) 單位：篇(%)

(續(xù)表)

2.5 Jadad量表評分 60篇(100.0%)描述了Jadad量表評分，其中低質(zhì)量研究45篇，高質(zhì)量研究15篇；1篇1分，44篇2分，5篇3分，8篇4分，2篇5分。0～2分45篇，3～5分15篇。Jadad總評分為(2.43±0.87)分。評價指標情況詳見表2。

表2 Jadad量表測評情況(n=60) 單位：篇

2.6 中醫(yī)藥特色和補充指標 倫理審批、知情同意、中醫(yī)證型等項的描述率不等。詳見表3。

表3 中醫(yī)藥特色及補充指標評價RCT的報告質(zhì)量 單位：篇(%)

3 討 論

3.1 CONSORT聲明應用情況分析 本研究RCT文章都提了隨機化方法及隨機序列產(chǎn)生方法，其中2篇對隨機實施過程進行了具體描述，占比很低。可見，RCT不僅要描述隨機方法，還要對隨機的具體實施過程進行詳細描述，確?！半S機化”得到落實。盲法指研究者、受試對象或評價者不知道受試對象被分在試驗組還是對照組，從而消除期望偏倚，尤其適用于以主觀性評價指標為主的研究。本研究盲法描述率為16.7%，可能與中藥制劑難以采用模擬劑相關，故不易對病人實施盲法[5]。分配隱藏能有效避免選擇性偏倚，增強組間可比性。試驗藥品由與試驗無關的專人看管是臨床中常用的分配隱藏法，當受試者符合納入和排除標準時，由專人按順序發(fā)給受試者藥品。本研究有10篇RCT文章描述了該項，占16.7%，遠遠低于國外水平[6]。樣本量預估是研究得出可靠性結論的重要條件，其要考慮研究中試驗組和對照組干預效應差異的大小、試驗精確度和試驗對象依從性3個要素[7]。本研究納入的RCT文章都描述了樣本量的具體數(shù)值，僅2篇(3.3%)詳細報告了樣本量預估的計算方法。沒有科學的樣本量預估難以保證研究結論的可信度，難以真實反映研究的總體效應。受試者隨訪不僅可以觀察受試者整個過程中療效變化，還可以隨時記錄不良事件發(fā)生情況。本研究中文獻均簡要提及了治療、觀察和隨訪各階段情況，但很少有文章記錄整個過程的脫落病例數(shù)量，也沒有流程圖。如果小樣本臨床試驗脫落病例超過樣本量的20%，試驗結果的可靠性和真實性將受到影響。因此，研究人員要制定合理的納排標準，記錄研究過程的脫落病例數(shù)量，并根據(jù)意向性治療分析得出最后結論，增加試驗的可靠性[8-9]。本研究中，34篇(56.7%)RCT試驗關注了不良事件問題，但具體結果及處理措施沒有詳細描述。

3.2 Jadad評分分析 Jadad評分以描述隨機化、盲法、脫落情況為基礎，可量化試驗本身固有偏倚的可能性，是公認簡易的文獻質(zhì)量評價方法[10]。根據(jù)對納入的60篇中醫(yī)藥RCT文章Jadad評分結果進行分析，發(fā)現(xiàn)大部分研究屬Jadad評分低質(zhì)量；60篇RCT在隨機化方法描述方面，基本都是2分，其中44篇2分的低質(zhì)量研究，沒有1篇提及盲法或脫落情況；凡是提及盲法或者描述脫落情況的研究都在3分以上?？梢姡蠖鄶?shù)RCT研究都提及了隨機方法，而盲法和病例脫落的描述則是短板，短板幾乎成了研究高治療、低質(zhì)量的決定性因素。盲法和病例脫落分析方面之所以不高，盲法在上文已經(jīng)敘述，病例脫落分析應該不難完成，但占比率很低，原因可能有以下幾方面：研究過程沒有病例脫落情況，而疏于提及；或者有少數(shù)研究把脫落的病例直接忽略，重新納入新病例補缺；或者已將脫落病例納入分析，但未在文中提及。

3.3 中醫(yī)藥特色指標 隨著“中西醫(yī)并重”提出，中醫(yī)藥發(fā)展逐漸走上了標準化道路，其中對中醫(yī)藥哲學理念的提倡尤為重視。辨證論治和整體觀念是中醫(yī)學的核心特征，現(xiàn)代中醫(yī)藥臨床RCT研究是否具有中醫(yī)藥特色，關鍵要看有沒有中醫(yī)藥特色思想。本研究中39篇(65.0%)文章在納入標準里描述了中醫(yī)證型入組要求，21篇(35.0%)文章在療效結局評價中納入了中醫(yī)證候療效指標，而以包含某種證型為篇名的文獻很少?？梢?，中醫(yī)藥RCT中辨證分型占比較中醫(yī)證候療效指標高，二者占比仍有較大提升空間。其原因可能有以下幾方面：其一，從醫(yī)生角度，一部分RCT研究僅僅是為了從書面上符合這種趨勢要求而納入證型研究，但在實際研究過程中，則容易忽略。其二，從疾病角度，一些研究對于證型的分辨與否不重要或不明確。其三，從治療方式角度，如針刺研究，以經(jīng)絡辨證為主，臟腑辨證為輔，而其他一些療法，如推拿按摩、耳針、穴位貼敷等，對于證型的要求則較為寬泛，或者在實踐過程中有所分辨，但沒有反映在文獻中。本研究發(fā)現(xiàn)越來越多的RCT研究注重中醫(yī)辨證分型及證候療效評價，但多為主觀性評定，缺乏客觀量化標準，這可能也是科研文章中證候研究被忽略的原因之一。干預措施質(zhì)控標準僅3篇(5.0%)。質(zhì)控標準化是RCT可重復性的重要基礎，是中醫(yī)藥RCT質(zhì)量控制源頭，其可從中藥品質(zhì)、研究參與人員準入標準以及整個研究過程監(jiān)管等方面去把關。中藥品質(zhì)則需要藥源盡量來自道地藥材產(chǎn)地，以保證中藥藥性的純正性；研究參與人員需要達到一定資歷，針對研究進行統(tǒng)一培訓；監(jiān)管人員需要對研究全程進行把關，確保研究高質(zhì)量完成。中醫(yī)藥RCT模擬劑的目的在于保證盲法實施。本研究模擬劑僅6篇(10.0%)，占比偏低。中藥復方直接源于生藥，因其色、香、味、劑型等特點，難以實施盲法。近年來，隨著制藥生產(chǎn)技術的提高，采用模擬劑施盲的中醫(yī)藥RCT越來越多，這也是提升中醫(yī)藥RCT研究質(zhì)量的重要保障[11-12]。中醫(yī)藥提倡在繼承的基礎上發(fā)展，在經(jīng)典中尋源，找到理論支撐，再聯(lián)系臨床實踐，再回到經(jīng)典中去，無疑是中醫(yī)藥發(fā)展的一條重要途徑。本研究有25篇(41.7%)RCT研究引用了經(jīng)典原文，比率不算低，但很少有文獻能描述清楚經(jīng)典原文與所研究臨床問題之間的淵源關系和科學意義。

3.4 補充指標 近年來，隨著對《赫爾辛基宣言》及臨床試驗倫理問題的關注，臨床試驗合法性及受試者權益逐漸被重視。倫理審批是獲得參與人員及受試者認可的前提條件；告知受試者及家屬研究內(nèi)容、獲益情況及潛在不良反應，能更好地得到受試者及其家屬配合。本研究中29篇(48.3%)文章提及倫理審批，49篇(81.7%)提及了知情同意，占比看似不低，但在以人為本的法治社會，研究中這兩項均不可或缺。本研究中僅有2篇(3.3%)文章進行了臨床試驗注冊的報告，占比很低。國際醫(yī)學期刊編輯委員會要求所有臨床試驗論文在發(fā)表之前必須進行國際注冊，無論從倫理方面，還是在科學性方面，臨床試驗的國際注冊都有其合理性和必要性[13]，其可以一定程度避免選擇性結局報告偏倚。本研究有9篇(15.0%)文章是多中心試驗，占比偏低。大樣本多中心RCT是循證醫(yī)學所提供的最佳證據(jù)，有條件時應開展多中心RCT研究。文章致謝方面，本研究沒有一篇文章提及，致謝看似與研究無直接關系，但從側(cè)面卻能反映研究人員的分工組成，也能一定程度反映研究人員的研究態(tài)度，而這些都是保證試驗順利完成的重要因素。

3.5 研究局限性 本研究僅對《中醫(yī)雜志》2018年發(fā)表的臨床RCT進行了質(zhì)量評價，缺乏與其他中醫(yī)藥雜志的橫向比較研究，缺乏與其自身在時間跨度內(nèi)的縱向比較研究。因此，本研究只能在較短時間跨度內(nèi)具有代表性，且只能在一定程度上反映2018年國內(nèi)中醫(yī)藥臨床RCT試驗的質(zhì)量情況。本研究缺乏對文獻作者單位及基金支持級別分析，這兩項也能在一定程度上間接反應RCT試驗的質(zhì)量情況。上述提及的各類評價指標，都為大家所熟悉，但對于中醫(yī)藥研究質(zhì)量的評價不限于此。完全可以結合中醫(yī)藥的特色和優(yōu)勢，補充以社會學定性研究為代表的新方法，完善傳統(tǒng)證據(jù)評價和分級體系[14-15]。

本研究采用CONSORT聲明修訂版、Jadad量表、中醫(yī)藥特色及補充指標對《中醫(yī)雜志》2018年間發(fā)表的中醫(yī)藥RCT文章進行質(zhì)量評價。本研究RCT占比相對較高，多項評價指標達到了100%，倫理審批、知情同意、隨機化實施、盲法、干預措施質(zhì)控標準、樣本含量計算、流程圖、試驗注冊、致謝等方面有待進一步提高。倫理審批、知情同意和志謝三項能體現(xiàn)中醫(yī)藥研究“以人為本”的人文精神，體現(xiàn)中醫(yī)藥更注重“人”特性，也能把“整體觀”落實到研究不同層次。同時，中醫(yī)藥發(fā)展還要注重“技”的精湛性，因此，在隨機化實施、盲法、樣本含量計算等方法學方面要做得更為精細，以體現(xiàn)中醫(yī)藥研究“與時俱進”的科學精神。