血清二肽基肽酶-4與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨密度、骨轉(zhuǎn)換標志物的相關(guān)性

徐少輝 劉紅 張臨平

(1桂林市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣西 桂林 541000；2廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科；3桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科)

絕經(jīng)后婦女會因體內(nèi)雌激素分泌量減少而引起低骨量和骨結(jié)構(gòu)組織損傷，使老年婦女骨頭脆性增加的同時也增加了骨折風險〔1〕。這種原發(fā)性骨質(zhì)疏松(OP)被稱為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(PMOP)。老年婦女雌激素缺乏會誘導骨量減少，其減少速度明顯大于正常身體發(fā)育所丟失的〔2〕。經(jīng)調(diào)查，PMOP發(fā)病率正逐年增加〔3〕。PMOP患者可通過雙能X線骨密度儀(DXA)進行骨密度(BMD)測定來反映骨狀態(tài)。臨床上，通常通過檢測骨轉(zhuǎn)換標志物來對PMOP患者進行早期診斷〔4〕。骨轉(zhuǎn)換標志物水平可直接反映出骨形成和吸收之間的動態(tài)變化，可以對BMD變化趨勢進行推測，同時也可作為抗PMOP藥物療效評估指標，其穩(wěn)定性、敏感性及特異性得到了臨床肯定〔5〕。在糖代謝中，二肽基肽酶(DPP)-4作為一種絲氨酸蛋白酶得到廣泛研究〔6〕。除此之外，機體炎癥反應、細胞凋亡、氧化應激、胰島素抵抗、抗脂質(zhì)代謝和免疫激活均與DPP-4有關(guān)〔7〕。研究發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑有治療糖尿病OP的功能，骨吸收指標會受到DPP-4影響，DPP-4抑制劑會通過降低晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)來增加BMD〔8〕。DPP-4與脂代謝異常、超敏 C 反應蛋白、冠狀動脈病變程度均有一定的相關(guān)性〔9,10〕。目前對于DPP-4與老年OP患者BMD、骨轉(zhuǎn)換標志物相關(guān)性研究較少，本研究旨在探討DPP-4在老年P(guān)MOP患者中的作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取桂林市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科2019年10月至2020年1月收治的90例絕經(jīng)后女性為研究對象，按《中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》〔11〕分為骨量正常組(30例)，骨量減少組(30例)和OP組(30例)。納入標準：①所有研究對象閉經(jīng)時間≥1年；②近期未服用雙膦酸鹽、含鈣藥物、糖皮質(zhì)激素、維生素D等影響骨代謝類藥物；③肝、腎等器官功能正常；④受試人群一般資料完整，可正常獲取研究所需資料。排除標準：①合并影響骨代謝其他疾?。虎诩韧嬖趷盒阅[瘤史；③測量部位出現(xiàn)畸形；④近1年內(nèi)做過影響骨轉(zhuǎn)換相關(guān)治療。

1.2方法 ①采用DXA掃描來檢測受試者腰椎(L1～4)、股骨頸、大轉(zhuǎn)子(GT)、Ward三角區(qū)、全髖部處BMD。②采用放射免疫法(RIA)檢測骨鈣素(OC)、Ⅰ型原膠原N端前肽(PINP)、β-膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)骨轉(zhuǎn)換指標水平。③采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測3組受試者血清DPP-4水平，采樣方法：對受試者進行清晨空腹靜脈采血，約4 ml，離心分離血清，于-80℃冰箱中儲存，后續(xù)DPP-4水平測定嚴格按照ELISA試劑盒〔生產(chǎn)公司：上海谷研生物科技有限公司，規(guī)格：96T/盒，貨號：GOY-(ELISA)-14843〕說明書進行。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0軟件進行單因素方差分析、q檢驗、Spearman等級相關(guān)系數(shù)分析、多因素Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.13組一般資料比較 OP組年齡顯著高于骨量減少組和骨量正常組(P<0.05)；OP組身高、體重、體重指數(shù)(BMI)顯著小于骨量減少組和骨量正常組(P<0.05)，尿酸(UA)、孕酮(P)、睪酮(TS)、25羥維生素D3〔25(OH)D3〕水平顯著低于骨量正常組，促卵泡激素(FSH)、促黃體激素(LH)水平顯著高于骨量正常組，且OP組UA、P、25(OH)D3水平顯著低于骨量減少組，F(xiàn)SH水平顯著高于骨量減少組(P<0.05)；骨量減少組FSH水平顯著高于骨量正常組(P<0.05)，見表1。

表1 3組一般資料比較

2.23組BMD比較 OP組L1～4、股骨頸、GT、Ward三角區(qū)、全髖部BMD均顯著低于骨量減少組和骨量正常組(P<0.05)，骨量減少組L1～4、股骨頸、GT、Ward三角區(qū)、全髖部BMD均顯著低于骨量正常組(P<0.05)，見表2。

2.33組骨轉(zhuǎn)換標志物及血清DPP-4水平情況比較 3組OC、PINP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，OP組β-CTX和DPP-4水平顯著高于骨量減少組及骨量正常組(P<0.05)，見表3。

表2 3組BMD比較

表3 3組OC、PINP、β-CTX骨轉(zhuǎn)換標志物及DPP-4水平比較

2.4DPP-4水平與BMD及骨轉(zhuǎn)換標志物相關(guān)性分析 DPP-4與L1～4及Ward三角區(qū)BMD呈顯著負相關(guān)(r=-0.455，P=0.000；r=-0.494,P=0.000)，與股骨頸、GT及全髖部BMD無顯著相關(guān)性(r=-0.154,P=0.094;r=-0.169,P=0.086;r=-0.176,P=0.077);與OC(r=0.112,P=0.224)、PINP(r=0.099,P=0.412)及β-CTX(r=0.141,P=0.187)無相關(guān)性。

2.5多因素Logistic回歸分析 DPP-4是絕經(jīng)后女性發(fā)生OP的重要危險因素(OR=1.049)；而體重是OP的保護因素(OR=0.866)，見表4。

表4 造成老年P(guān)MOP發(fā)生的多因素分析

3 討 論

雌激素分泌減少是PMOP發(fā)病的主要因素。我國PMOP發(fā)病率達到了32.1%，是同齡男性的4倍〔12〕。老年P(guān)MOP患者卵巢功能衰退，雌激素水平降低，骨量損失嚴重，骨組織結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，骨脆性增加容易發(fā)生骨折，大部分老年P(guān)MOP患者初期無明顯癥狀，隨著病情發(fā)展會出現(xiàn)骨痛、駝背、身材變形等，嚴重影響生活質(zhì)量〔13〕。因此對絕經(jīng)后老年女性骨代謝動態(tài)及BMD變化進行檢測，對于老年P(guān)MOP的防治有重要意義。DPP-4抑制劑可減少骨折發(fā)生率，當DPP-4水平上升時，機體出現(xiàn)OP的概率也會大大增加。DPP-4以通過對骨轉(zhuǎn)換的影響而與骨折發(fā)生產(chǎn)生聯(lián)系。

本研究結(jié)果說明BMD降低可能與年齡升高相關(guān)。BMD測定是PMOP診斷最主要的方法，王蓉等〔14〕認為PMOP患者在L1～4和股骨頸的BMD均低于正常組，與本研究結(jié)果有相似之處，其原因可能是隨著年齡升高，當女性絕經(jīng)后其體內(nèi)雌激素分泌減少造成了骨量大量流失導致了BMD的下降。骨細胞主導的骨形成及破骨細胞帶動的骨吸收是骨代謝活動兩個重要的過程，在正常狀態(tài)下這兩個過程處于一種動態(tài)平衡。全身骨代謝活動狀態(tài)可通過骨轉(zhuǎn)換標志物水平來進行評估，其中OC、PINP、β-CTX為機體主要的骨轉(zhuǎn)換標志物，其中OC、PINP為骨形成標志物，而β-CTX為骨代謝標志物〔15〕。本研究結(jié)果說明PMOP患者骨吸收水平較高，此研究結(jié)果與林雪完等〔16〕研究有相似之處，分析其原因可能是PMOP患者體中破骨細胞活性上升，骨合成速度低于骨吸收速度，加快了Ⅰ型膠原蛋白的分解，使得患者體內(nèi)β-CTX水平增加。本研究結(jié)果顯示，OP組DPP-4水平明顯高于骨量減少組及骨量正常組，此研究結(jié)果與Kim等〔17〕研究結(jié)果一致，說明在DPP-4水平上升可能增加絕經(jīng)后婦女患PMOP的風險，其原因可能與DPP-4介導的骨轉(zhuǎn)換有關(guān)。本研究結(jié)果與Carbone等〔18〕研究結(jié)果相似，He等〔19〕認為DPP-4含量上升使胰高血糖素樣肽(GLP)-1降解速度加快。而GLP-1可能通過降鈣素分泌抑制了骨吸收，對骨骼存在正性作用，當GLP-1減少時BMD也會隨著減少，所以當PMOP患者體內(nèi)DPP-4水平上升時BMD會降低，故呈負相關(guān)。本研究結(jié)果說明對絕經(jīng)后婦女血清中DPP-4水平進行檢測可能有助于患PMOP風險的預測。

綜上，PMOP患者BMD減少，骨吸收增加，血清中DPP-4水平上升，且DPP-4水平與L1～4及Ward三角區(qū)BMD呈顯著負相關(guān)，DPP-4是絕經(jīng)后女性發(fā)生OP的重要危險因素，而體重是OP的保護因素。