老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療后的臨床效果及預(yù)后影響因素

張留福 席春華 董斌 王玉婷 王蓓蓓

(安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 合肥市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 合肥 230061)

急性腦梗死(ACI)是多種原因引起腦動(dòng)脈血管狹窄或閉塞后，血管遠(yuǎn)端組織局部血流障礙所致的組織缺血缺氧、腦細(xì)胞壞死，并最終導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，已成為我國(guó)第一致死性疾病，并有高致殘率〔1〕。老年群體是ACI的高發(fā)群體，尤其隨著我國(guó)人口老齡化加劇，60歲以上群體的ACI發(fā)生率也逐漸增長(zhǎng)，嚴(yán)重增加家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)〔2，3〕。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓是改善ACI患者預(yù)后的重要治療方式，相關(guān)指南也建議18～80歲的ACI患者在發(fā)病4.5 h內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓治療，但rt-PA靜脈溶栓也存在高出血風(fēng)險(xiǎn)，部分患者在接受rt-PA靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能并未獲得改善，甚至進(jìn)一步惡化、死亡〔4，5〕。當(dāng)前研究ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療后預(yù)后不良的影響因素報(bào)道并不少見，但因研究多為回顧性分析，在采集影響因素上存在局限性，不同研究報(bào)道結(jié)論也存在差異〔6，7〕。本研究探究rt-PA靜脈溶栓治療療效及對(duì)預(yù)后的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年9月至2020年8月安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院接受rt-PA靜脈溶栓治療的ACI患者112例，男62例，女50例，年齡61～87〔平均(71.27±5.63)〕歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>60歲；②符合ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕；③發(fā)病至rt-PA靜脈溶栓時(shí)間<4.5 h；④首次ACI；⑤臨床資料可滿足研究需求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前已存在神經(jīng)功能缺損；②不符合rt-PA靜脈溶栓指征；③急診rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療。

1.2分組方法 由兩位神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師采用雙盲法在治療后90 d時(shí)對(duì)患者進(jìn)行改良Rankin量表(mRS)評(píng)分〔8〕，若意見不統(tǒng)一則協(xié)商統(tǒng)一并作出最終評(píng)分。依據(jù)治療后90 d時(shí)的mRS評(píng)分將患者分預(yù)后良好組、預(yù)后不良組。mRS評(píng)分0～2分為預(yù)后良好，0分為完全沒(méi)有任何殘障；1分為盡管有神經(jīng)功能缺損癥狀，但未見明顯殘障，可完成所有經(jīng)常從事的職責(zé)及活動(dòng)；2分為輕度殘障。3～6分為預(yù)后不良，3分為中度殘障，4分為重度殘障，5分為嚴(yán)重殘障，6分為死亡。

1.3研究方法 治療方法：所有患者參照《重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國(guó)專家共識(shí)(2012版)》〔9〕接受規(guī)范rt-PA靜脈溶栓，劑量0.9 mg/kg(最大劑量≤90 mg)，先靜脈推注10%，1 min內(nèi)推注完畢，剩余90%隨后靜脈泵入，時(shí)間為60 min，結(jié)束后生理鹽水沖管；rt-PA靜脈溶栓治療期間及治療后24 h內(nèi)不使用抗凝、抗血小板及其他溶栓藥物，24 h后接受顱腦CT觀察顱內(nèi)出血情況，若無(wú)顱內(nèi)出血?jiǎng)t接受氯吡格雷(Sanofi Clir SNC，H20171238)+阿司匹林(河北瑞森藥業(yè)有限公司，H20173209)雙抗血小板治療；并采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)〔10〕評(píng)分評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損情況。資料采集：查閱電子病歷采集患者臨床療效指標(biāo)、一般資料等。①臨床療效：依據(jù)基線NIHSS評(píng)分、治療后24 h時(shí)的NIHSS評(píng)分將臨床療效分有效(NIHSS評(píng)分較溶栓前基線NIHSS減少，且NIHSS減少≥4分)、無(wú)效(NIHSS評(píng)分較溶栓前基線NIHSS減少<4分或增加)。②一般資料：包括年齡、性別、既往史(高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥、心房顫動(dòng)等)、藥物史(阿司匹林、華法林)、吸煙史、急性腦卒中Org 10172治療試驗(yàn)(TOAST)分型、英國(guó)牛津郡社區(qū)腦卒中項(xiàng)目(OCSP)分型。其中TOAST分型〔11〕包括大動(dòng)脈粥樣硬化型腦卒中(LAA)、小動(dòng)脈閉塞型(SAO)、心源性腦栓塞(CE)、其他原因所致的缺血性腦卒中(SOE)、不明原因的缺血性腦卒中(SUE)；OCSP分型〔12〕包括完全前循環(huán)型、部分前循環(huán)型、部分前循環(huán)型、后循環(huán)型、腔隙性梗死型。③其他資料：包括入院時(shí)收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、凝血酶原時(shí)間(PT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)、纖維蛋白原(FIB)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)、NIHSS評(píng)分及Fazekas量表評(píng)分；另記錄就診至溶栓時(shí)間、發(fā)病至溶栓時(shí)間，治療后24 h時(shí)的NIHSS評(píng)分；其中Fazekas 量表評(píng)分參照入院時(shí)MRI檢查結(jié)果，分別評(píng)價(jià)腦室旁腦白質(zhì)高信號(hào)、深部腦白質(zhì)高信號(hào)，兩者累計(jì)則為Fazekas 量表總分，總分0～6分，按0分、1～2分、3～4分、5～6分對(duì)應(yīng)無(wú)、輕度、中度、重度。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、非參數(shù)檢驗(yàn)、Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效 112例老年ACI患者中，45例治療有效，有效率為40.18%。治療后90 d，55例mRS評(píng)分為0～2分，提示預(yù)后良好，其余57例mRS評(píng)分為3～6分，提示預(yù)后不良。

2.2兩組一般資料比較 兩組年齡、性別、高血壓、冠心病、阿司匹林史、華法林史、吸煙史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但兩組糖尿病、高脂血癥、心房顫動(dòng)比例、TOAST分型、OCSP分型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.3兩組其他基線資料比較 兩組基線SBP、DBP、PT、INR、FIB、PLT、TG、TC、Hcy、UA及就診至溶栓時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但兩組基線血糖、HbA1c、APTT、LDL-C、NIHSS評(píng)分、24 h NIHSS評(píng)分、Fazekas評(píng)分及發(fā)病至溶栓時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組一般資料比較〔n(%)〕

表2 兩組其他基線資料比較

2.4預(yù)后Logistic回歸分析 以兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義變量血糖(有=1、無(wú)=0)、糖尿病(有=1、無(wú)=0)、高脂血癥(有=1、無(wú)=0)、心房顫動(dòng)(有=1、無(wú)=0)、TOAST分型(LAA型=1、SAO型=2、CE型=3、SOE型或SUE型=4)、OCSP分型(完全前循環(huán)型=1、部分前循環(huán)型=2、后循環(huán)型=3、腔隙性梗死型=4)、基線血糖(連續(xù)變量)、基線HbA1c(連續(xù)變量)、基線APTT(連續(xù)變量)、基線LDL-C(連續(xù)變量)、基線NIHSS評(píng)分(連續(xù)變量)、基線Fazekas 評(píng)分(0分=0、1～2分=1、3～4分=2、5～6分=3)、發(fā)病至溶栓時(shí)間(連續(xù)變量)、24 h NIHSS評(píng)分(連續(xù)變量)為協(xié)變量，預(yù)后(預(yù)后不良=1、預(yù)后良好=0)為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示高脂血癥、心房顫動(dòng)、TOAST分型CE型、OCSP分型腔隙性腦梗死型、LDL-C、Fazekas評(píng)分 3～4分及5～6分、發(fā)病至溶栓時(shí)間、24h NIHSS評(píng)分均是老年ACI患者rt-PA溶栓治療預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素，其中OCSP分型為腔隙性腦梗死型是保護(hù)因素，見表3。

表3 預(yù)后Logistic回歸分析

3 討 論

ACI超急性期的根本治療目的是再通責(zé)任血管，恢復(fù)缺血損傷區(qū)腦組織灌注。而當(dāng)前相關(guān)指南推薦的血管再通方式雖有靜脈溶栓、血管內(nèi)機(jī)械取栓治療，而后者對(duì)設(shè)備、技術(shù)等的要求較高，而前者簡(jiǎn)便、易行、價(jià)格低廉，當(dāng)前仍是ACI超急性期首選的再灌注治療方案〔13〕。但rt-PA靜脈溶栓不僅有嚴(yán)格的時(shí)間窗，且存在顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，因此經(jīng)rt-PA靜脈溶栓治療后獲益患者仍未達(dá)到預(yù)期效果。本研究顯示，112例老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療有效率僅為40.18%，這與往期報(bào)道結(jié)論相似〔14〕，均提示老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療的臨床療效仍有待提升。往期也有大量研究分析rt-PA靜脈溶栓治療患者的預(yù)后影響因素，但至今相關(guān)影響因素仍未統(tǒng)一〔15，16〕。

高脂血癥是ACI的重要病理機(jī)制，也是腦血管病獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，本研究顯示較未合并高脂血癥患者，合并高脂血癥患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)增加2.266倍，這與往期報(bào)道結(jié)論相符〔17〕。而LDL-C則在膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)中扮演重要角色，也是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要因素之一，分析LDL-C之所以是老年ACI患者rt-PA溶栓治療預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能因缺血損傷后LDL-C可被氧化，形成氧化型LDL(ox-LDL)，其可調(diào)控白細(xì)胞凋亡、釋放炎性因子、誘導(dǎo)血小板聚集黏附等，多種途徑抑制缺血區(qū)域側(cè)支循環(huán)建立，弱化rt-PA靜脈溶栓治療效果〔18〕。本研究顯示較無(wú)心房顫動(dòng)患者，合并心房顫動(dòng)患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)增加1.672倍，心房顫動(dòng)也是CE型腦卒中的最常見病因，本研究也顯示較TOAST分型LAA型，CE型患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)增加2.266倍。分析此類患者預(yù)后不良的原因，心源性栓子脫落引起腦供血大血管急性閉塞，無(wú)法迅速形成側(cè)支循環(huán)，此類患者腦梗死面積更大，對(duì)應(yīng)的神經(jīng)功能缺損也更為嚴(yán)重；另一部分心源性栓子機(jī)化、鈣化，對(duì)rt-PA不敏感，栓子無(wú)法迅速溶解，因此血管再通率也相對(duì)更差；再者，多數(shù)心房顫動(dòng)患者有抗凝治療史，其凝血機(jī)制也相對(duì)更差〔19〕。但張偉華等〔20〕報(bào)道，與LAA型比較，CE型患者接受rt-PA靜脈溶栓的預(yù)后良好率、死亡率、癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率均無(wú)顯著差異，認(rèn)為CE型ACI接受rt-PA靜脈溶栓治療的安全有效性與LAA患者相當(dāng)。另本研究顯示較OCSP分型-完全前循環(huán)型，腔隙性腦梗死型患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)下降0.522倍，分析可能與腔隙性梗死型ACI患者神經(jīng)功能缺損相對(duì)更輕相關(guān)〔21〕。

Fazekas評(píng)分是基于MRI對(duì)顱內(nèi)腦白質(zhì)高信號(hào)程度的評(píng)價(jià)，腦白質(zhì)高信號(hào)主要反映腦室旁或深部白質(zhì)缺血性改變，有研究證實(shí)ACI患者伴腦白質(zhì)高信號(hào)可增加溶栓出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，加重神經(jīng)功能缺損，增加ACI病死率。本研究顯示，較Fazekas 評(píng)分0分患者，F(xiàn)azekas 評(píng)分3～4分及5～6分患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.990倍〔95%CI：(1.283～3.087)〕、2.030倍〔95%CI：(1.301～3.167)〕。劉雯等〔22〕也報(bào)道，較Fazekas 評(píng)分0～2分患者，F(xiàn)azekas 評(píng)分3～6分患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)增加2.145倍〔95%CI：(1.17～3.94)〕。究其原因，腦白質(zhì)高信號(hào)與腦缺血損傷的內(nèi)在易損性存在密切關(guān)聯(lián)，ACI患者出現(xiàn)腦白質(zhì)高信號(hào)多與腦小血管病變引起的血流再灌注有關(guān)，而腦白質(zhì)又由穿支血管供血，當(dāng)細(xì)小而長(zhǎng)的穿支血管發(fā)生低灌注便可引發(fā)腦白質(zhì)改變，此類患者發(fā)生ACI后，腦小血管缺血缺氧進(jìn)一步加重，從而促進(jìn)腦細(xì)胞壞死，加重神經(jīng)功能受損程度而導(dǎo)致預(yù)后不良；不僅如此，中度腦白質(zhì)高信號(hào)患者腦白質(zhì)束中斷后神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)部分缺損也可產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙等不良結(jié)局〔23〕。往期有研究指出較無(wú)腦白質(zhì)高信號(hào)(Fazekas 評(píng)分0分)的ACI患者，存在中重度腦白質(zhì)高信號(hào)(Fazekas 評(píng)分3～6分)患者rt-PA靜脈溶栓后預(yù)后不良發(fā)生率明顯上升〔24〕。另研究Logistic回歸分析顯示僅24 h NIHSS評(píng)分是老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。24 hNIHSS評(píng)分可初步反映患者是否獲得早期再灌注，24 h NIHSS評(píng)越低，提示患者早期責(zé)任血管再通獲益越佳，缺血區(qū)血流灌注恢復(fù)、梗死面積縮小，臨床結(jié)局也相對(duì)良好。發(fā)病至溶栓時(shí)間是老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，往期報(bào)道也指出縮短發(fā)病至溶栓時(shí)間可顯著降低ACI患者病死率〔25〕。

綜上，老年ACI患者接受rt-PA靜脈溶栓治療可取得一定預(yù)后改善獲益，預(yù)后不良的影響因素涉及高脂血癥、心房顫動(dòng)、TOAST分型、OCSP分型、LDL-C、Fazekas評(píng)分、發(fā)病至溶栓時(shí)間、24 h NIHSS評(píng)分等多個(gè)方面。