基于古代經(jīng)典名方的中藥新產(chǎn)品研究進(jìn)展

高樹葳，邱智東，趙 燕，高英鑫，徐 偉，賈艾玲，李思寧，董雪蓮*

（1.長春中醫(yī)藥大學(xué)，長春 130117；2.蘭州和盛堂制藥股份有限公司，蘭州 730000）

中藥經(jīng)典名方是目前仍廣泛應(yīng)用、臨床療效確切、具有明顯特色和優(yōu)勢的清代及清代以前醫(yī)籍所記載的方劑，具有“臨床有療效、市場有需求、產(chǎn)業(yè)有前景”的特點。正因為其確切的療效、顯著的治療效果，才能使得我國中醫(yī)理論在封建色彩濃重的時代，得以發(fā)揮作用。古有歷史積累，今有世界探索，經(jīng)典名方是中醫(yī)理論、方劑發(fā)展的核心支柱，進(jìn)行經(jīng)典名方開發(fā)有利于推動中醫(yī)藥的快速發(fā)展。

1 經(jīng)典名方研究現(xiàn)狀

1.1 經(jīng)典名方開發(fā)相關(guān)政策支持

2019 年，習(xí)近平總書記對中醫(yī)藥工作提出重要指示，中醫(yī)藥需“傳承精華，守正創(chuàng)新”，加快推進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化、產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。為支持經(jīng)典名方研究與開發(fā)，國家和相關(guān)部門先后出臺了系列鼓勵性政策和管理規(guī)定[1]，為經(jīng)典名方產(chǎn)品的研發(fā)開展綠色通道，從而引導(dǎo)和促進(jìn)其穩(wěn)定快速發(fā)展。

表1 2008年—2019年國家出臺的相關(guān)法律法規(guī)

1.2 經(jīng)典名方國內(nèi)研究進(jìn)展

近年來，經(jīng)典名方在多個領(lǐng)域有所作為，如在婦科領(lǐng)域，對于月經(jīng)不調(diào)[2]、更年期綜合征[3]和妊娠期間出現(xiàn)的問題均可調(diào)節(jié)治療[4]；兒科方面治療兒童抽動障礙、[5]小兒夢游癥等方面也都存在成功案例[6]；胃腸道疾病等也均具有成效[7]。2013年－2016年，我國有許多來自經(jīng)典名方研制的藥品上市，如有五苓散研究成的五苓片及五苓膠囊，由白虎湯和麻杏石甘湯等制成的小兒肺熱咳喘口服液[8]，可見近些年來我國在經(jīng)典名方開發(fā)的過程中還是取得了一些顯著成效，但品類競爭激烈、銷量有限等問題也同時存在。與此同時，各地的中醫(yī)藥大學(xué)也相繼對經(jīng)典名方開展了探索。其中，南京、北京中醫(yī)藥大學(xué)都成立了經(jīng)方學(xué)堂；廣州中醫(yī)藥大學(xué)的國際經(jīng)方班更是成為了海外推廣經(jīng)方的品牌[9]。此外一大批經(jīng)方的研究學(xué)者涌現(xiàn)，也讓經(jīng)典名方在我國發(fā)展有了更好地保障，相信在未來幾年里，我國經(jīng)典名方開發(fā)項目會取得更好的成就。

1.3 經(jīng)典名方在國際上研究進(jìn)展

目前已有29個國家和地區(qū)承認(rèn)中醫(yī)理論，其中近半數(shù)將中藥納入國家醫(yī)保，中醫(yī)藥國際化市場發(fā)展身份樂觀。且自2010年起，中國陸續(xù)有中成藥上市國際市場，其中包括以嶺藥業(yè)的通心絡(luò)膠囊，上海和黃藥業(yè)的膽寧片等。但與日本、韓國相比，在中成藥市場所占份額還很少。日本作為除中國外目前最大的中藥生產(chǎn)和消費國家，在其本土就有超過200家的漢方藥廠。日本津村漢方制藥獨占鰲頭，據(jù)統(tǒng)計，其在2017年市場規(guī)模已經(jīng)達(dá)到了1123億日元。其與韓國對于中成藥的市場創(chuàng)收比我國要多得多[10]。所以作為中醫(yī)藥發(fā)源國家，發(fā)展以經(jīng)典名方為指導(dǎo)的中醫(yī)藥事業(yè)迫在眉睫。

2 經(jīng)典名方研究過程中存在的普遍問題

2.1 基于藥材本身

2.1.1 藥材基原的確定 中藥基原包括中藥的品種及其入藥的部位，《本草綱目》中寫到“古今藥物興廢不同”，在歷史漫長的沿革中，藥材的名稱變化、人工種植及產(chǎn)地分布等因素導(dǎo)致有的藥材基原已經(jīng)改變。所以古方中提及到的藥材的基原是否古今一致，就需要我們查閱古籍進(jìn)行考證。如胡蓉[11]、趙佳琛[12]等學(xué)者研究認(rèn)為唐代及之前的記載中未提及枳殼，經(jīng)考證，該時期的枳實與枳殼主流基原為枳屬枸橘trifoliate orange。枳殼在宋、明兩代來源于柑橘屬酸橙CitrusaurantiumL.和枸橘兩種植物，且明代時期認(rèn)為酸橙的品質(zhì)高于枸橘。而《中國藥典》（2015版）中規(guī)定枳殼為蕓香科酸橙及其培育變種的干燥未成熟果實?？梢娫跉v史發(fā)展過程中，我國古代醫(yī)者就發(fā)現(xiàn)了不同物種之間的差異較大，因而使用的藥材也不一樣。因此在現(xiàn)在研究中，不同時期的方劑中所記載的藥物需要進(jìn)行嚴(yán)格的本草考證，以此來確定正確的藥方保證確切的療效。

2.1.2 藥材產(chǎn)地的變遷 以黃柏為例，如程銘恩等研究表明，我國黃檗植物有兩種一變種，川黃檗Phellodendron chinense主要分布在湖南、四川等地，其變種分布在浙江、廣東、廣西等地。而黃檗Phellodendron amurense主要分布在東北、華北地區(qū)。宋代、明清時期的黃檗一直四川為道地藥材[13]。而到了民國之后，關(guān)黃柏開始在市面流通，但仍以川黃柏為佳，現(xiàn)今《中國藥典》（2015版）將黃柏與關(guān)黃柏分別收錄[14]。調(diào)查顯示在《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》中涉及到的方劑中，甘草、地黃、人參燈均不同程度上發(fā)生產(chǎn)地變遷[15]。故古方中涉及到的藥材是否能被現(xiàn)在常用的藥材所代替，是研究經(jīng)典名方中的首要問題。

2.1.3 涉及保護(hù)動物與短缺動物藥的合理替代問題 《古代經(jīng)典名方目錄制定的遴選范圍與遴選原則》中指出，經(jīng)典名方的篩選應(yīng)不涉及國家重點保護(hù)的野生動物藥材品種目錄的一級保護(hù)動物[16]。所以公布的《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》中涉及的100個經(jīng)典名方中均為植物藥方劑。但有許多經(jīng)典名方含有稀有和資源匱乏藥材，故必須尋找替代品。雖然目前的經(jīng)典名方目錄中尚未入選含有動物藥材的方劑，但未來研究工作中一旦出現(xiàn)表現(xiàn)良好且順應(yīng)大環(huán)境的方劑，其中的動物藥材的使用也是值得研究和思考的方向。

2.2 處方劑量古今差異

歷史發(fā)展中出現(xiàn)了很多計量單位，如分、錢、兩、斤、升等，弄清每個階段的計量單位與現(xiàn)代的差異，找出他們之間的換算規(guī)律尤為重要[17]。之所以會出現(xiàn)古今用量不一致的問題，是因為古方中所記載的劑量均為炮制前的劑量，而不同的炮制方法對其質(zhì)量的影響自然不同。徐立鵬等[18]實驗研究發(fā)現(xiàn)，將活水蛭置于瓦片上，用火焙干后，其質(zhì)量損失約80%。除此之外，何麗清[19]對《傷寒論》和《金匱要略》的研究中，更是注意到了許多非數(shù)量計量單位。如大如掌、大如酸棗等擬量單位，方寸匕、錢匕等估量單位。隨后徐鳳凱等[20]于2017年對這些單位進(jìn)行了細(xì)化，如一錢匕等于1 mL，三指搓為1.6 mL等。鑒于眾說紛紜的結(jié)論，應(yīng)結(jié)合臨床情況找到其中更為確切的說法，并可參考各個年代流傳的著作，從其中進(jìn)行類比分析。

2.3 飲片的選擇與炮制

中醫(yī)認(rèn)為“凡入藥者必先炮”，藥物的炮制是中藥應(yīng)用的重要環(huán)節(jié)。隨著歷史發(fā)展，飲片的炮制方法也在發(fā)生改變。以半夏為例[21]，就包括醋制、火制、姜制、藥汁制、熬制等諸多方法[22]。而《藥典》中僅收錄了半夏、法半夏、姜半夏、清半夏四種，其他的炮制方法正在消失。施錚等[23]研究中發(fā)現(xiàn)，來源于《金匱要略》的半夏厚樸湯中要求半夏反復(fù)湯洗或煎煮，與現(xiàn)行版《藥典》的炮制方法存在出入，認(rèn)為反復(fù)湯洗不再適用于當(dāng)代條件下對于經(jīng)典名方的開發(fā)，而姜半夏與其炮制解毒原理相似，故建議可以在原方上使用姜半夏代替。由此可見，有些方劑中飲片的炮制方法與現(xiàn)行《藥典》中極為相似，即可以替代過去繁瑣、古老的炮制方法，而未被《藥典》收錄的則需要參照地方炮制規(guī)范[24]。

2.4 工藝研究

按照傳統(tǒng)制法，對經(jīng)方制備工藝進(jìn)行研究，以物質(zhì)基準(zhǔn)為參照，以指標(biāo)性成分含量、指紋圖譜等為指標(biāo)，開展一致性評價研究。針對產(chǎn)業(yè)化過程，建立提取、濃縮、干燥與成型工藝參數(shù)，實現(xiàn)傳統(tǒng)制法向現(xiàn)代生產(chǎn)工藝的轉(zhuǎn)化，形成與傳統(tǒng)制劑等效的經(jīng)方標(biāo)準(zhǔn)顆粒。但在《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》的一百首方劑中，涉及到的含有揮發(fā)油的藥材就有23種[25]。因為古代技術(shù)水平的局限并沒有對其進(jìn)行單獨提取的相關(guān)記載，而當(dāng)代技術(shù)水平飛速發(fā)展，如今已有水蒸氣蒸餾法、頂空—固相微萃取（HSSPME技術(shù)）等多種提取方法[26]。所以對于含有揮發(fā)油的藥材在成方時是否需要單獨提取，也值得考究。

2.5 經(jīng)典名方開發(fā)過程中對知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)問題

近年來，許多國家在我國經(jīng)典名方的基礎(chǔ)上進(jìn)行研究開發(fā)，并申請了相關(guān)專利[27]。2001年，日本一家公司向美國申請了治療潰瘍性結(jié)腸炎的專利，要求對以芍藥為活性成分的4個復(fù)方進(jìn)行保護(hù)，并且獲得了授權(quán)[28]。日本把中醫(yī)的經(jīng)方制成漢方藥，并申請了200多項中藥經(jīng)典方的專利，其產(chǎn)品占領(lǐng)了世界80%的市場[29]?？梢娢覈芏嘟?jīng)典名方資源被美國、日本等其他國家進(jìn)行了搶注。為了我國傳統(tǒng)中醫(yī)智慧不再流失，以及對于國際市場的競爭，我國必須重視對于經(jīng)典名方的產(chǎn)權(quán)保護(hù)。

3 經(jīng)典名方開發(fā)的開發(fā)策略

經(jīng)典名方的研究應(yīng)從還原經(jīng)典、重現(xiàn)經(jīng)典、傳承經(jīng)典、驗證經(jīng)典、規(guī)范經(jīng)典5 個維度，建立經(jīng)方追溯與藥材資源評估、經(jīng)方藥材炮制研究、經(jīng)方對應(yīng)實物研究、量值傳遞與物質(zhì)基準(zhǔn)研究、標(biāo)準(zhǔn)顆粒制備工藝研究5個體系，全面、系統(tǒng)、準(zhǔn)確的考察經(jīng)典名方藥材—飲片—對應(yīng)實物—中間體—標(biāo)準(zhǔn)顆粒全過程的標(biāo)準(zhǔn)研究方法與關(guān)鍵屬性，提升經(jīng)方標(biāo)準(zhǔn)顆粒自身質(zhì)量與科技含量，為經(jīng)方的研究和發(fā)展打下堅實的基礎(chǔ)。1）還原經(jīng)典方面：項目闡明經(jīng)方處方組成、藥材基原、藥用部位、劑量依據(jù)和炮制方法，解決古代醫(yī)籍考證的共性疑難問題。2）重現(xiàn)經(jīng)典方面：項目以古籍記載的制備方法為依據(jù)，明確古法煎藥條件及器具，解決對應(yīng)實物制備的相關(guān)問題。3）傳承經(jīng)典方面：項目在古今制劑等效基礎(chǔ)上，基于藥性傳遞理論，研究設(shè)計經(jīng)方炮制、提取、濃縮、干燥與成型工藝，解決傳統(tǒng)向現(xiàn)代轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵技術(shù)問題。4）驗證經(jīng)典方面：建立標(biāo)準(zhǔn)顆粒與傳統(tǒng)制劑等效性評價體系，解決古今制劑的質(zhì)效一致性問題。5）規(guī)范經(jīng)典方面：建立藥材－飲片－物質(zhì)基準(zhǔn)－制劑全過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)質(zhì)量評價與控制。

4 小結(jié)

我國經(jīng)典名方的開發(fā)正處于穩(wěn)步提升階段，經(jīng)典名方的開發(fā)有利于中成藥的發(fā)展，應(yīng)建立以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)、中藥經(jīng)典名方為指導(dǎo)的中藥發(fā)展策略。因此，如何準(zhǔn)確構(gòu)建文獻(xiàn)考證追溯體系、制備與標(biāo)準(zhǔn)湯劑一致的對應(yīng)實物、將古法制藥向現(xiàn)代生產(chǎn)合理轉(zhuǎn)化、建立質(zhì)效一致性評價方法和全過程質(zhì)量評價體系是經(jīng)方研究亟待解決的關(guān)鍵問題。希望在以后的探索中，更加精益求精，經(jīng)典名方的開發(fā)只是中醫(yī)文化復(fù)興的一步，希望中醫(yī)及中醫(yī)理論在不久的將來再創(chuàng)佳績。