早期彌漫大B細胞淋巴瘤放射治療現(xiàn)狀及進展

盧麗杰

摘要 早期彌漫大B細胞淋巴瘤的治療從放射治療為主、單純化療演變至綜合治療。在美羅華及PET-CT時代，目前放射治療在局限期DLBCL的作用仍存在爭議。本文就目前早期彌漫大B細胞淋巴瘤的放射治療現(xiàn)狀及進展做一綜述。有助于對早期彌漫大B細胞淋巴瘤的治療做出合理選擇。

關(guān)鍵詞 早期彌漫B細胞淋巴瘤 利妥昔單抗 PET-CT 放射治療

【中圖分類號】R246.5 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）05-363-02

前言

彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBC）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常見的一種亞型，其發(fā)病率在歐美國家占31%-34%。在亞州國家則高于40%。DLBCL是一種侵襲性很高的NHL，在臨床表現(xiàn)、分子生物學(xué)及預(yù)后上具有很高異質(zhì)性。新診斷DLBCL患者25%-50%為早期。早期DLBCL的最佳治療是有爭議的，放射治療的作用往往是專家們爭論的主題。

一.彌漫大B細胞淋巴瘤的治療進展

1.前利妥昔單抗時代早期DLBCL治療的歷史回顧

20世紀(jì)80年代以前，放射治療曾經(jīng)是Ⅰ-Ⅱ期DLBCL主要治療手段。5年生存率Ⅰ期50%，Ⅱ期20%。早期DLBCL單獨擴大野放療盡管照射野內(nèi)取得很高的局控率，長期存活者被發(fā)現(xiàn)很高的野外復(fù)發(fā)。20世紀(jì)80年代早期，由于化療藥物迅速發(fā)展，治療又走向另一極端：單純化療。但早期DLBCL單純化療的研究較少。從20世紀(jì)80年代后期開始，化療+受累野放療綜合治療成為中度惡性或侵襲性NHL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。有多項隨機研究證明，綜合治療和單純放療或單純化療比較，病人的總生存率和/或無病生存率得到顯著提高。DLBCL患者單獨全身治療最常見初始失敗模式是局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)中局部復(fù)發(fā)占41 - 63%[1.2.3]。相比單獨化療，早期彌漫大B細胞淋巴瘤化療加受累野放療已被證明可提高患者局控率和無進展生存率（PFS）。盡管如此，放射治療在治療早期DLBCL中的作用一直存在爭議。專家間在早期DLBCL患者中局控率和總生存率之間的關(guān)系還長期存在分歧。然而，回顧已發(fā)表的文獻支持這個觀點：改善局控率和PFS可能轉(zhuǎn)化為OS的提高。全世界已經(jīng)正式發(fā)表的2項大的隨機對照研究，美國東部腫瘤合作組（ECOG）1484[4]的研究及西南腫瘤組（SWOG）8736[5]的隨機對照研究，比較化療加受累野放療綜合治療和單純化療的療效，這些研究證實了早期侵襲性NHL綜合治療療效優(yōu)于單純化療。

2.利妥昔單抗時代早期DLBCL的治療

上述研究均未涉及利妥昔單抗，利妥昔單抗的出現(xiàn)，使DLBCL的治療步入了新的時代。研究表明[6-7]，CD20在DLBCL中表達率約90%。CD20是一種B細胞分化相關(guān)蛋白，它參與調(diào)節(jié)B細胞增殖及分化，當(dāng)與其抗體結(jié)合后，即誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生調(diào)亡。R-CHOP方案提高了DLBCL的長期生存率。R-CHOP方案已成為治療DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)免疫化療方案[8]。在美羅華時代，早期DLBCL行R-CHOP化療后是否行輔助放療存在爭議。美羅華時代關(guān)于鞏固放療的證據(jù)主要來源于Ⅱ期 SWOG 0014[9]的研究。該研究的60例早期DLBCL患者接受了4周期R-CHOP化療和40-60GY的累及野放療，結(jié)果顯示4年的PFS和OS分別是88%和92%，將該研究結(jié)果與SWOG8736進行歷史對照，后者4年的PFS和OS分別是78%和88%?；谏鲜鲅芯浚?010年早期DLBCL的治療策略R-CHOP化療+鞏固放療已被寫入NCCN指南中。在2020年NCCN DLBCL的診療指南中，無大包塊的患者，R-CHOP方案3個療程加放療或R-CHOP方案6個療程或加放療仍然是指南推薦的經(jīng)典一線治療方案。對于存在大包塊的患者，推薦的一線治療方案是R-CHOP方案6個療程或加放療。指南界定大包塊的界限由之前的10厘米改為7.5厘米。然而2017 Lamy T[10]發(fā)表在 Blood 雜志上的一項III期臨床研究表明，早期非大腫塊DLBCL患者，4-6周期 R-CHOP+RT的療效并不優(yōu)于單純 R-CHOP化療。因此，在免疫化療時代對早期DLBCL化療達到CR且無預(yù)后不良因素患者是否仍需鞏固放療存在爭議。

3.照射野范圍：使用現(xiàn)代放療技術(shù)和區(qū)域累及野（IFRT）放療，放療耐受良好。然而，局限期DLBCL長期存活患者發(fā)生晚期毒性的風(fēng)險，其中最嚴(yán)重的是放療誘發(fā)第二惡性腫瘤風(fēng)險，其發(fā)生機率很低。降低放療引起的毒性風(fēng)險是提高治療增益比一個重要目標(biāo)。累及野放療已經(jīng)被證明可以很好控制腫瘤原發(fā)灶。用累及淋巴結(jié)（INRT）或累及部位放療（ISRT）是否亦會取得很好的局部控制率呢？。來自不列顛哥倫比亞省的研究[11]證明局限期DLBCL短程化療加放療使用較小野放療似乎是安全的。用小野放療組患者，外放至化療前淋巴結(jié)外5厘米（INRT < 5厘米），最常觀察到首發(fā)失敗模式為遠處復(fù)發(fā)（17%），邊緣復(fù)發(fā)（2%）。此外，在這群局限期彌漫大B細胞淋巴瘤患者中縮小照射體積從IFRT 至INRT < 5厘米不影響TTP，PFS或OS。同樣的，來自日本的一個小試驗研究[12]和韓國的一項回顧性研究[13]證實早期頭頸部彌漫大B細胞淋巴瘤患者化療后采用小野（INRT < 5厘米）放射治療沒有邊緣復(fù)發(fā)。那如今提出的累及部位放療（ISRT）又如何呢？。盡管目前縮小照射野仍缺乏大樣本隨機研究的證據(jù)，但是越來越多的證據(jù)指出縮野后局部復(fù)發(fā)并未增加，反而可減少危及器官（如乳腺、肺、心臟等）放療所致副反應(yīng)及第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生[14]。2016年NCCN 指南推薦 3或6 周期 R-CHOP 或 CHOP 類似化療方案加累及部位放療（ISRT）是早期彌漫性大B細胞性淋巴瘤標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。然而，至今為止，ISRT的CTV大小邊界仍無法明確，仍游離IFRT與INRT之間[15]，不同放療中心靶區(qū)勾畫無法形成統(tǒng)一共識，因ISRT放療野存在爭議。文獻定義IFRT為CTV外擴≤10 cm[16]，INRT≤5 cm[15]，ISRT外擴暫無統(tǒng)一定論。

二. 早期DLBCL中PET-CT的應(yīng)用

PET-CT對淋巴瘤的診斷分期、療效及預(yù)后評價具有重要的意義。目前PET-CT被視為具有FDG攝取淋巴瘤分期的金標(biāo)準(zhǔn)，這些淋巴瘤包括彌漫大B細胞淋巴瘤。在彌漫大B細胞淋巴瘤分期方面PET-CT優(yōu)于傳統(tǒng)的檢查。在2020年版的CSCO指南中，PET-CT在DLBCL治療前評估為Ⅰ級專家推薦。國外已有多項臨床試驗結(jié)果證明，DLBCL化療后可以用PET-CT進行預(yù)后評估。在一項Ⅲ期臨床試驗中[17]，在初診早期DLBCL患者中，4個周期R-CHOP后PET/CT評估達到完全代謝緩解的患者，并不能從放療中獲益。因此，如何根據(jù)PET-CT結(jié)果指導(dǎo)后續(xù)治療需要在大樣本量及長時間的隨訪研究中進一步探討。

綜上所述，在美羅華時代及PET-CT時代，放射治療在局限期DLBCL的作用存在爭議，因此，需進行大樣本的隨機對照研究，以明確放療的價值。

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