臨床藥師對(duì)老年心力衰竭合并房顫及腎功能不全患者地高辛中毒的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

劉秀梅 華之卉 毛新奇 陳楠 都麗萍

摘 要 目的：探討臨床藥師對(duì)老年心力衰竭合并房顫及腎功能不全患者地高辛中毒治療方案中的作用及藥學(xué)監(jiān)護(hù)切入點(diǎn)。方法：臨床藥師通過(guò)參與老年心力衰竭合并房顫及腎功能不全患者地高辛中毒的治療，從地高辛中毒的鑒別、地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)、臨床藥物治療方案調(diào)整等環(huán)節(jié)提供藥學(xué)建議。調(diào)整藥物治療方案后，患者地高辛中毒表現(xiàn)逐漸好轉(zhuǎn)，入院第19天患者病情穩(wěn)定出院。結(jié)果：臨床藥師在老年心力衰竭地高辛中毒的治療過(guò)程中，通過(guò)分析患者用藥情況，結(jié)合臨床癥狀，及時(shí)進(jìn)行用藥調(diào)整，積極開展個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)論：臨床藥師參與地高辛中毒患者的治療過(guò)程，提高了患者用藥的安全性和有效性。

關(guān)鍵詞 心力衰竭 地高辛中毒 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

中圖分類號(hào)：R972.1； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2021）09-0049-03

*基金項(xiàng)目：河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)項(xiàng)目（LHGJ20191090）；河南省中醫(yī)藥科學(xué)研究專項(xiàng)課題（2018ZY3017）；河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)項(xiàng)目（2018020846）

Pharmaceutical care of digoxin poisoning in an elderly patient with heart failure complicated with atrial fibrillation and renal insufficiency by clinical pharmacists*

LIU Xiumei1，2**， HUA Zhihui1，2， MAO Xinqi1，2， CHEN Nan1，2， DU Liping3***[1. Department of Pharmacy， the Peoples Hospital of Henan University of Chinese Medicine （the Peoples Hospital of Zhengzhou）， Zhengzhou 450003， China； 2. the Fifth Clinical Medical College of Henan University of Chinese Medicine ， Zhengzhou 450003， China； 3. Department of Pharmacy， Peking Union Medical College Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences& Peking Union Medical College， Beijing 100730， China]

ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists in the treatment of digoxin poisoning in an elderly patient with heart failure complicated with atrial fibrillation and renal insufficiency and the entry point of pharmaceutical monitoring. Methods： The clinical pharmacists provided pharmaceutical advice from the aspects of the identification of digoxin poisoning， the monitoring of digoxin blood concentration and the adjustment of clinical drug treatment plan by participating in the treatment of digoxin poisoning in the elderly patient. After adjusting the drug treatment plan， the digoxin poisoning of the patient was gradually improved， and she was discharged due to stable condition on the 19th day of admission. Results： The clinical pharmacists timely adjusted medication and actively carried out individual pharmaceutical monitoring by the analysis of the patients medication and combining with clinical symptoms in the treatment process of the elderly patient. Conclusion： The safety and effectiveness of the drug use can be improved by clinical pharmacist participating in the treatment process of digoxin poisoning patient.

KEy WORDS heart failure； digoxin poisoning； pharmaceutical care

心力衰竭是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、乏力（活動(dòng)耐量受限）、液體潴留（肺淤血和外周水腫）等。心力衰竭為各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，發(fā)病率高，是當(dāng)今最主要的心血管病之一[1]。地高辛是強(qiáng)心苷的一種，是臨床常用的抗心力衰竭藥物，但由于它的治療量和中毒量之間范圍較小，個(gè)體差異大，極易出現(xiàn)中毒反應(yīng)。研究表明，地高辛中毒反應(yīng)集中于老年心腎功能不全患者中[2]。臨床藥師對(duì)于老年腎功能不全合并房顫的患者要予以重點(diǎn)監(jiān)護(hù)。本文以心力衰竭合并房顫患者為例，探討臨床藥師參與心力衰竭合并房顫患者的用藥監(jiān)護(hù)。

1 臨床資料

患者，女，77歲，體質(zhì)量60 kg。因“乏力、納差20 d，加重伴頭暈1 d”于2017年11月3日入院?；颊?0 d前出現(xiàn)乏力、納差，食量下降2/3，伴胸悶、心悸、喘息、腹脹、出汗，休息后癥狀不緩解，未就診。1 d前納差、乏力加重，伴有頭暈、視物昏花、惡心、反酸。為進(jìn)一步診治，收入我院普通內(nèi)科。

既往史：慢性胃炎40年，間斷口服雷貝拉唑膠囊20 mg qd。心房纖顫2年，口服華法林鈉片2.5 mg qd，美托洛爾片25 mg bid，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）控制在2.0左右，自訴1月前服華法林后出現(xiàn)腹痛、黑便，未到醫(yī)院就診，未監(jiān)測(cè)INR，自行停華法林鈉片，后腹痛、黑便緩解，未再啟用華法林。冠心病1年，間斷胸痛，未治療。腎功能不全1年，未系統(tǒng)治療。外院診斷心功能不全2月，口服地高辛片0.25 mg qd、呋塞米片20 mg bid、螺內(nèi)酯片20 mg qd。

輔助檢查：腦利鈉肽（brain natriuretic peptide， BNP）408.9 pg/ml，腎功能：肌酐123 μmol/L。肝功能、電解質(zhì)、心肌酶、血脂、血常規(guī)、血糖等在正常范圍。心電圖：房顫伴緩慢心室率，心率：47次/min。

入院診斷：①永久性心房顫動(dòng)伴緩慢心室率；②冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。虎坌牧λソ撸∟YHA分級(jí)Ⅲ級(jí)）；④慢性腎功能不全（CKD3期）；⑤慢性胃炎。

2 治療過(guò)程

患者入院時(shí)納差、乏力加重，伴有頭暈、視物昏花、惡心、反酸。入院后給予心電監(jiān)護(hù)，呋塞米片20 mg qd、螺內(nèi)酯片20 mg qd利尿；單硝酸異山梨酯緩釋片40 mg qd擴(kuò)張冠脈；奧美拉唑40 mg qd抑酸護(hù)胃。入院當(dāng)天醫(yī)師考慮患者乏力是由于患者心力衰竭疾病因素導(dǎo)致，而臨床藥師通過(guò)分析患者的目前用藥情況，結(jié)合患者腎功能不全（肌酐清除率37.7 ml/min）以及心電圖（房顫伴緩慢心率），懷疑患者癥狀為地高辛中毒所致，建議醫(yī)師立即停用院外口服“美托洛爾緩釋片、地高辛片”，并檢測(cè)地高辛濃度，醫(yī)師采納。次日早晨檢驗(yàn)科回報(bào)地高辛濃度為3.46 ng/ml，大于地高辛的中毒濃度2.0 ng/ml，提示地高辛中毒[3]。停用地高辛4 d后，復(fù)查地高辛濃度1.20 ng/ml，乏力癥狀好轉(zhuǎn)。入院第3天，患者訴頭痛，考慮單硝酸異山梨酯緩釋片的不良反應(yīng)，藥師建議停藥，停用后患者頭痛緩解。入院第6天，患者納差、乏力好轉(zhuǎn)，復(fù)查BNP 189.8 pg/ml，較前明顯下降，心電監(jiān)護(hù)見心室率較前回升，波動(dòng)在55～71次/min之間，當(dāng)日加用利伐沙班片進(jìn)行抗凝治療。經(jīng)對(duì)癥治療，患者入院后第19天病情好轉(zhuǎn)，無(wú)納差、乏力、頭暈、視物昏花、惡心、反酸等癥狀，飲食、睡眠可，復(fù)查肌酐115 μmol/L，BNP 141.4 pg/ml，當(dāng)日出院。

3 分析討論

3.1 患者治療過(guò)程中出現(xiàn)地高辛中毒的原因分析

該患者在服用地高辛過(guò)程中出現(xiàn)了乏力、納差及心動(dòng)過(guò)緩等現(xiàn)象，醫(yī)師往往從疾病的角度考慮，而藥師從藥物的角度考慮，不排除該患者發(fā)生地高辛中毒及地高辛聯(lián)用美托洛爾致心動(dòng)過(guò)緩可能。典型的地高辛中毒有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（如頭暈、無(wú)力、困倦等）、心臟毒性、胃腸道反應(yīng)及視覺異常等。多種因素如年齡、性別、藥物相互作用、用藥劑量、心功能不全、腎功能損害、電解質(zhì)紊亂等均可導(dǎo)致地高辛中毒，其中腎功能損害是影響地高辛中毒的重要因素之一[4]。

年齡和性別方面，魯玉珍等[5]的研究表明，地高辛被人體吸收后約50%與骨骼肌結(jié)合，而70歲以上老年人的骨骼肌明顯減少，因而增強(qiáng)了機(jī)體對(duì)地高辛的敏感性，容易出現(xiàn)地高辛中毒。Rathore等[6]的研究表明，女性的肌肉含量比男性偏少而致地高辛游離濃度增大；女性的雌激素水平增高也能增強(qiáng)地高辛的作用，導(dǎo)致出現(xiàn)地高辛中毒。

在聯(lián)合用藥方面，患者同時(shí)服用地高辛片、螺內(nèi)酯片、呋塞米片、雷貝拉唑膠囊。螺內(nèi)酯能抑制腎小管對(duì)地高辛的分泌，減少地高辛的清除，延長(zhǎng)地高辛的半衰期，使地高辛的血藥濃度增加[7]。呋塞米能抑制腎小管對(duì)地高辛的排泄，延長(zhǎng)地高辛的半衰期至86 h，多次給藥時(shí)易導(dǎo)致其血藥濃度明顯升高[8]。雷貝拉唑能顯著提高胃中的pH，抑制地高辛被胃酸破壞，增大地高辛的生物利用度而升高其血藥濃度[9]。

心腎功能方面，心功能差的患者因心臟的泵血不足，腎血流量和外周的血流量減少，使地高辛的表觀分布容積減少，血藥濃度升高。心功能不全時(shí)，心肌細(xì)胞供血、供氧不足，自律性增強(qiáng)，對(duì)地高辛的敏感性增強(qiáng)[10]。約85%地高辛以原形藥從腎臟排出，在腎功能正常時(shí)，其半衰期為36 h，當(dāng)腎功能受損時(shí)，地高辛排泄明顯受阻，其半衰期可延長(zhǎng)至87～110 h[11]。

本例患者高齡（年齡>70歲）、女性、心力衰竭、腎功能不全、合并用藥之間相互作用多，綜合考慮以上因素，患者地高辛中毒的可能性大。檢測(cè)地高辛的血藥濃度有助于判定地高辛中毒。文獻(xiàn)報(bào)道[12]，地高辛的有效濃度在0.5～2.0 ng/ml，本患者地高辛血藥濃度為3.46 ng/ml，超過(guò)了地高辛的中毒濃度，因此可判定患者為地高辛中毒。由于地高辛呈二室模型分布，服藥后6 h才能從血液向組織完全分布，因此，用藥后6 h測(cè)得的濃度才能真實(shí)反映地高辛的作用，藥師建議護(hù)士在患者服藥后6 h抽血化驗(yàn)，護(hù)士采納。

3.2 治療過(guò)程中的用藥調(diào)整分析

地高辛可增強(qiáng)迷走神經(jīng)興奮度，導(dǎo)致竇性心動(dòng)過(guò)緩的問題，進(jìn)而減慢房室傳導(dǎo)[13]。該患者同時(shí)服用了美托洛爾片，美托洛爾是一種選擇性的β1受體阻滯劑。長(zhǎng)期使用（>3個(gè)月）β受體阻滯劑可改善心衰患者的心功能，提高左心室射血分?jǐn)?shù)；治療4～12個(gè)月還能降低心室肌重量和容量，改善心室形狀，提示心肌重構(gòu)延緩或逆轉(zhuǎn)[1]。研究表明[14]，地高辛聯(lián)用美托洛爾片可較好地控制永久性心房顫動(dòng)患者的心率，但美托洛爾的一般常見的不良反應(yīng)有傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過(guò)緩、體液潴留等，其不良反應(yīng)發(fā)生率與年齡正相關(guān)[15]，尤其合并肝腎功能不全患者，更容易因藥物的消除減慢發(fā)生蓄積而增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。該患者高齡合并腎功能不全，長(zhǎng)期服用美托洛爾，2月前合并使用地高辛，合用后更應(yīng)關(guān)注其心動(dòng)過(guò)緩的不良反應(yīng)。故當(dāng)發(fā)現(xiàn)該例患者心率低于55次/min時(shí)立即停用了美托洛爾片。

患者入院后第5天訴頭痛，考慮患者入院前無(wú)頭痛，入院后加用了單硝酸異山梨酯緩釋片。頭痛是單硝酸異山梨酯緩釋片的常見不良反應(yīng)[16]，考慮頭痛與服用該藥有關(guān)。臨床藥師告知患者隨著時(shí)間的推移和持續(xù)應(yīng)用頭痛會(huì)逐漸減退，患者訴頭痛不耐受，藥師建議停藥，醫(yī)師采納，停用該藥后患者頭痛緩解。

血栓栓塞性疾病是老年心房顫動(dòng)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是臨床上的預(yù)防重點(diǎn)。根據(jù)《老年人非瓣膜性心房顫動(dòng)診中國(guó)專家建議（2016）》、《2016 ESC/EACTS心房顫動(dòng)管理指南》[17-18]，該患者CHA2DS2-VASc評(píng)分4分，HAS-BLED評(píng)分2分。以上指南均提到若無(wú)禁忌證，所有CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分的房顫患者均應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期口服抗凝藥治療。臨床藥師建議重新啟動(dòng)抗凝治療，醫(yī)師采納。指南推薦的抗凝治療方案為口服華法林或新型口服抗凝藥。該患者雖無(wú)華法林使用禁忌證，但因之前服用華法林出現(xiàn)腹痛、黑便，主觀上不愿再啟用華法林。本院藥品目錄中的新型口服抗凝藥有達(dá)比加群酯和利伐沙班片，患者愿使用每日1次的利伐沙班片，結(jié)合該患者慢性腎功能不全的病情[19]，維持劑量為15 mg qd。對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，告知患者規(guī)律服藥，隨餐服用，不可自行中斷抗凝治療，監(jiān)測(cè)腎功能，密切關(guān)注是否有牙齦出血、皮膚瘀斑、口鼻出血、黑便等出血不良反應(yīng)。

4 結(jié)語(yǔ)

作為治療團(tuán)隊(duì)的一員，臨床藥師在該患者的治療過(guò)程中，對(duì)患者進(jìn)行了全面的藥學(xué)監(jiān)護(hù)?；颊呷朐汉?，臨床藥師對(duì)其用藥史進(jìn)行梳理，根據(jù)患者的臨床癥狀，從藥學(xué)角度出發(fā)，及時(shí)提醒醫(yī)師監(jiān)測(cè)地高辛濃度，發(fā)現(xiàn)了地高辛中毒現(xiàn)象，及時(shí)建議停用了地高辛和美托洛爾片。在患者服用單硝酸異山梨酯緩釋片出現(xiàn)頭痛后藥師建議停藥，患者頭痛好轉(zhuǎn)。臨床藥師的干預(yù)避免了不良反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)生。在抗凝治療方面，患者曾自行停用華法林，告知患者房顫抗凝的必要性和重要性，建議患者重啟抗凝治療，并對(duì)患者進(jìn)行了用藥教育。通過(guò)臨床藥師的干預(yù)，提高了患者的依從性，保障了患者的用藥安全，促進(jìn)了臨床藥物治療更加合理。

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