應力性骨折防治研究進展

唐文浩，楊旻，第五維龍，燕明，韓一生，畢龍

空軍軍醫(yī)大學附屬西京醫(yī)院骨科，西安 710032

應力性骨折是一種好發(fā)于下肢承重骨的非創(chuàng)傷性損傷，主要由突然增加的高負荷重復運動所致，常見于運動員、部隊新兵等群體中[1]。調查數(shù)據(jù)顯示，近年來應力性骨折越來越常見。一項針對美軍下肢應力性骨折的流行病學調查顯示，2009－2012年美軍應力性骨折發(fā)生率為5.69/1000人年[2]。英國應征入伍的新兵應力性骨折發(fā)生率約為5.7%[3]。2016年Zhao等[4]的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，中國男性新兵應力性骨折的發(fā)生率約為13.5%。Changstrom等[5]研究發(fā)現(xiàn)，美國高中生運動員中應力性骨折約占所有運動損傷的0.8%，總體發(fā)病率為1.54/10萬。應力性骨折的好發(fā)部位為脛骨，占49%，其次為跗骨(25%)、跖骨(9%)、股骨和腓骨[6]。骨掃描診斷應力性骨折的靈敏度很高，但特異度低于MRI。MRI診斷應力性骨折的靈敏度與特異度均較高，是最佳的影像學檢查方法[7-13]。本文結合國內外文獻，對現(xiàn)階段應力性骨折的防治進展進行回顧總結。

1 應力性骨折的危險因素

應力性骨折是一種非外傷造成的不全骨折，其外在危險因素包括既往缺乏體育活動、突然增加的訓練負荷、鞋類不適、維生素D/鈣攝入不足等，內在危險因素包括性別、種族、年齡、身高、體重指數(shù)(BMI)、激素水平、飲食習慣、低骨密度、既往應力性骨折病史、肌肉疲勞等[6,8,11,14-16]。有學者認為，能量可用率(energy availability，EA)是骨應力性損傷的危險因素[17]。Zhao等[4]發(fā)現(xiàn)，GDF5基因rs143383位點的基因頻率與基因型分布在發(fā)生應力性骨折的新兵與未發(fā)生者之間存在明顯差異，提示其可能是應力性骨折發(fā)生的危險因素之一。Wright等[18]的系統(tǒng)綜述顯示，既往應力性骨折病史和性別是下肢應力性骨折發(fā)生的危險因素。Barrack等[19]發(fā)現(xiàn)，骨應力性損傷的累積風險隨著與女性運動員三聯(lián)征相關的風險因素的累積而增加。Kraus等[20]在女性運動員三聯(lián)征累積風險評分的基礎上提出了改良的評估工具，以用于識別骨應力性損傷風險較高的男性長跑運動員，從而指導治療方案及預防策略的制定。女性尤其是月經(jīng)不規(guī)律的女性罹患應力性骨折的風險較男性高[21]。

2 應力性骨折的危害

根據(jù)局部血液供應及不同位置的負荷情況可將應力性骨折的好發(fā)部位分為低危、中危和高危三類[7,12,16,22-24]。在高拉力負荷且血供不足的部位(如股骨頸張力側、髕骨、脛骨前部、內踝、距骨、舟骨、第五跖骨近端和大趾籽骨等)發(fā)生的高危應力性骨折若未得到恰當?shù)闹委?，可能發(fā)生骨折延遲愈合、不愈合、完全骨折、骨不連等并發(fā)癥。盡早識別這類高危應力性骨折并及時治療對于改善預后至關重要[25]。應力性骨折漏診或治療不及時可導致運動員康復時間延長甚至影響其職業(yè)生涯；導致新兵無法完成入伍訓練，影響部隊戰(zhàn)斗力生成，并給部隊衛(wèi)生系統(tǒng)增加額外負擔[26]。因此應力性骨折的預防、準確診斷和及時治療尤為重要。

3 應力性骨折的治療方法

現(xiàn)代競技體育越來越向著專業(yè)化和精細化的方向發(fā)展，為了達到理想的訓練效果，運動員常長期大量重復單一的訓練動作或運動，一旦發(fā)生應力性骨折，其程度會更為嚴重。傳統(tǒng)的治療方法療效欠佳。通常的治療方法(如休息和應用止痛藥[11])可能會有較高的復發(fā)率，提示臨床醫(yī)師治療應力性骨折的中心目標應為識別并糾正潛在的危險因素[12]，其治療方法、優(yōu)缺點及應用前景匯總如表1所示。

表1 應力性骨折的治療方法、優(yōu)缺點及應用前景Tab.1 Therapeutic methods, advantages and disadvantages and application prospect of stress fracture

3.1 手術治療 Knapik等[8]提出，應力性骨折治療的關鍵是正確區(qū)分骨不連風險高的應力性骨折與并發(fā)癥風險低的應力性骨折。對于高危部位的應力性骨折，當進展至骨不連風險較高或患者無法承受非手術治療較長的恢復時間時(如對于優(yōu)秀的運動員，較長的康復時間意味著更長時間遠離訓練場與賽場，對于個人運動狀態(tài)甚至運動生涯影響較大)，可選擇手術治療[7,9,27-30]。多數(shù)非手術治療效果不佳或失敗的應力性骨折，采用手術治療后癥狀緩解率較高，可更快地恢復運動能力，效果較好。但有報道指出，手術治療的并發(fā)癥發(fā)生率和后續(xù)手術的潛在發(fā)生率較高，且不同的手術方式各有優(yōu)劣[29,31-33]。因此，對于手術方案的選擇提出了更高的要求。Kaeding等[34]提出了應力性骨折的綜合描述系統(tǒng)，在一定程度上解決了應力性骨折風險判斷的準確性問題。該系統(tǒng)將應力性骨折按照結構破壞的程度分為Ⅰ～Ⅴ級，其中Ⅰ級損傷無癥狀，通常是影像學檢查時偶然發(fā)現(xiàn)的；Ⅱ級有骨質損傷的影像學表現(xiàn)，但無骨折線；Ⅲ級有骨折線，但無移位；Ⅳ級為骨折移位；Ⅴ級發(fā)展為慢性骨不連。研究證實該系統(tǒng)具有較高的可靠性且可準確預測運動員重返運動場的時間[35]。

3.2 生物療法 生物療法為近年來興起的使用能夠促進骨折愈合的各種生物材料進行治療的方法，包括骨髓間充質干細胞技術、富血小板血漿技術、重組人甲狀旁腺激素技術等。雖然應用生物療法促進骨折愈合具有良好的應用前景，但由于目前其發(fā)展不成熟，人體試驗較少，故實際應用仍需更多臨床試驗驗證。Hossain等[30]認為，由于研究對象、干預措施以及衡量結果的標準等方面的差異，對于應力性骨折生物療法的有效性很難得出確切結論。

3.2.1 骨髓間充質干細胞技術 骨髓間充質干細胞在骨修復與再生過程中發(fā)揮著關鍵作用[36-37]。骨髓間充質干細胞具有免疫調節(jié)和成骨分化能力，在難愈性骨折的治療方面應用前景廣闊，但仍有部分不確定因素可能限制其應用，例如其用于腫瘤手術造成的骨損傷的修復尚存在爭議。此外，骨髓間充質干細胞的移植數(shù)量與時機仍有待進一步研究[38]。Wang等[39]基于大鼠骨折模型的研究發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質干細胞注射促進了新骨的形成，且在傷后第7天注射效果最佳。

Mousaei Ghasroldasht等[40]應用脂肪源性間充質干細胞(Ad-MSCs)、松質骨移植(CBG)和殼聚糖水凝膠(CHI)促進模型大鼠骨不連的愈合，結果顯示，與對照組相比，試驗組在影像學表現(xiàn)、組織學檢測、生物力學分析、PCR檢測方面均有明顯優(yōu)勢，表明移植松質骨與殼聚糖水凝膠可通過誘導骨髓間充質干細胞分泌多種生長因子而促進成骨過程，為細胞的附著和生長提供良好環(huán)境。

目前關于骨髓間充質干細胞的研究仍較少，且多是基于動物模型，針對人體的高質量臨床試驗尤其是治療的成本效益研究很少。

3.2.2 富血小板血漿技術 富血小板血漿在促進骨折愈合方面具有較好的前景[41]。Guzel等[42]將70只股骨骨折大鼠隨機分為Ⅰ組(n=30，輸入富血小板血漿)、Ⅱ組(n=30，無富血小板血漿)與對照組(n=10，作為生物力學測試對照)，結果顯示，Ⅰ組在組織學和生物力學方面優(yōu)于Ⅱ組(P<0.05)，表明富血小板血漿可促進骨折組織學愈合并能改善骨折愈合的生物力學特性。Roffi等[43]的一篇系統(tǒng)綜述顯示，雖然當前的研究均提示富血小板血漿在骨愈合中的有效性，但仍需要更多高質量的研究證據(jù)。

3.2.3 重組人甲狀旁腺激素技術 甲狀旁腺激素是一種參與人體內骨礦物質穩(wěn)態(tài)及多種代謝過程的非常重要的激素，可促進成骨細胞的生成，刺激骨形成，加速骨愈合[44]。特立帕肽是采用重組DNA技術生產的甲狀旁腺分子N-末端的1－34氨基酸片段。Baillieul等[45]使用特立帕肽對1例診斷為骶骨應力性骨折的36歲長跑運動員進行治療，取得了良好的療效。Bakr等[46]對骨折模型大鼠進行隨機對照試驗，結果顯示，體內注射甲狀旁腺激素可在應力性骨折發(fā)生的第2周開始增加破骨細胞的生成。因此，未來的研究可聚焦于甲狀旁腺激素注射劑量與注射時間點方面。

3.3 體外沖擊波療法 體外沖擊波是一種較新的治療應力性骨折的方法。研究顯示，體外沖擊波療法對于骨不連或骨折延遲愈合有較好的效果，但其在應力性骨折中的應用仍需更多的證據(jù)[47]。Leal等[47]對26名雙側脛骨應力性骨折的海軍學員進行隨機、單盲、自身對照的臨床研究，在相隔1周的兩次治療中使用了2000次0.1～0.27 mJ/mm2中高頻能量的聚焦沖擊波，結果顯示，體外沖擊波療法可明顯縮短應力性骨折的恢復時間。Moretti等[48]回顧性分析10名第五跖骨或脛骨應力性骨折運動員采用體外沖擊波治療的效果，共使用了4000次0.09～0.17 mJ/mm2沖擊波，8周后治愈率為100%，且均恢復到受傷前的競技水平。

程俊華等[49]將34例脛骨應力性骨折患者隨機分為試驗組(n=19)與對照組(n=15)，試驗組使用體外沖擊波對骨折處進行干預，對照組采用石膏固定的方法治療，兩組患者均獲得臨床愈合，但試驗組達到肌肉疲勞程度6級評分≤1級的時間及愈合時間均短于對照組[(12.21±1.62)周vs. (17.05±3.51)周，P<0.05；(16.44±2.14)周vs. (20.20±2.19)周，P<0.05]，表明體外沖擊波療法治療應力性骨折效果較佳。

一項動物實驗將犬骨不連模型隨機分為干預組與對照組，干預組每只犬每天接受4000次0.54 mJ/mm2(14.5 kV)沖擊波，分別在骨不連背側和腹側對稱的4個預定部位進行干預，12周后影像學檢查發(fā)現(xiàn)干預組可觀察到骨愈合，而對照組則愈合緩慢，差異有統(tǒng)計學意義(P≤0.05)[31]。

體外沖擊波療法的原理可能是通過體外沖擊波誘導骨膜脫離和骨小梁微骨折，從而促進骨折愈合，但仍需更多研究以確定其有效性以及最佳能量密度水平和脈沖頻率等。目前的研究顯示，體外沖擊波療法基于嚴謹?shù)难芯勘尘?，擁有高效、安全的特性，在應力性骨折的治療中具有廣闊的應用前景[47]。

3.4 脈沖超聲療法 低強度脈沖超聲治療完全性骨折具有較好的效果[50]。Heckman等[51]在一項前瞻性雙盲隨機對照試驗中利用超聲刺激設備配合閉合復位石膏固定對脛骨干骨折進行治療，共納入67例閉合性或Ⅰ級開放性脛骨干骨折，其中33例被納入干預組(采用超聲刺激設備配合閉合復位石膏固定治療)，34例被納入對照組(采用閉合復位石膏固定治療)，結果顯示，干預組的臨床愈合時間明顯短于對照組[(86±5.8) dvs. (114±10.4) d，P=0.01]，表明適度的超聲刺激能夠有效促進骨折修復過程。但也有研究顯示，脈沖超聲并未明顯縮短脛骨應力性骨折的愈合時間[52]。目前對于脈沖超聲的療效仍存在爭議，仍需更多大樣本臨床研究進一步證實。

3.5 脈沖電磁場療法 脈沖電磁場療法通過將電磁場傳遞到組織中而影響多種生物過程，可無創(chuàng)治療多種疾病。Streit等[53]的一項隨機對照試驗將8例診斷為骨折延遲愈合或骨不連的患者隨機分為試驗組與對照組，試驗組采用手術治療并輔以脈沖電磁場進行電磁刺激，對照組僅進行手術不進行刺激，對照組和試驗組的愈合時間分別為14.7(6～21)周和8.9(6～16)周，證實了脈沖電磁場刺激輔助治療骨折延遲愈合或骨不連的有效性，但該研究存在樣本量過小和未考慮骨折部位影響的缺陷。越來越多的證據(jù)表明，應用脈沖電磁場療法可促進骨折愈合，治療骨關節(jié)炎，減輕術后疼痛與水腫等，但與上述各種療法類似，相關臨床證據(jù)仍偏少，需要進一步驗證其有效性與成本效益等。

3.6 其他 雙膦酸鹽對破骨細胞介導的骨吸收具有抑制作用，因此其在應力性骨折的治療與預防中可能發(fā)揮一定的作用。但截至目前，仍未有確鑿的證據(jù)證實雙膦酸鹽對人類應力性骨折愈合具有任何正面作用，因此需要進一步試驗來證實其有效性和安全性[54-55]。

陳振南等[56]的一項隨機對照雙盲試驗將34例應力性骨折患者隨機分為試驗組與對照組，試驗組使用中藥制作的外用熏洗液，對照組使用外觀、氣味類似的碘伏調成的熏洗方。結果顯示，試驗組疼痛評分低于對照組[(1.81±0.56)分vs. (2.68±0.44)分，P<0.01]，達到肌肉疲勞程度6級評分≤1級的時間、骨折線消失時間短于對照組[(8.28±0.38)周vs. (9.00±1.10)周，P<0.01；(2.83±0.62)個月vs.(3.50±0.52)個月，P<0.01]，提示中藥熏洗方可有效減輕應力性骨折的疼痛，同時可促進遠期骨折愈合。張崇耀等[57]利用針灸療法治療新兵脛骨應力性骨折取得了一定的效果，但由于未設立對照組，結果尚待進一步驗證。

Miller等[58]對應力性骨折的治療提出了整體性策略，即針對患者的不同情況(如骨折部位、損傷程度、個人競技水平和危險因素等)采取個性化的治療方案，包括營養(yǎng)、內分泌、心理、專業(yè)生物力學器械和物理治療等方面，以達到骨微裂紋產生與修復之間的平衡。

4 應力性骨折的預防措施

應力性骨折的預防主要是對造成應力性骨折的各種危險因素的預防與糾正。在預防應力性骨折時，必須同時考慮外在和內在的危險因素，改變飲食行為及保證充足的營養(yǎng)攝入，以促進骨骼健康生長。使用適當?shù)脑O備，修改合適的訓練方案，及早對高危人群進行篩查等，都有助于應力性骨折的預防[7]，具體預防策略如表2所示。

表2 應力性骨折的預防策略Tab.2 Prevention strategy of stress fracture

4.1 補充維生素D與鈣 鈣和維生素D的每日推薦攝入量分別為1000 mg和800～1000 U[59]。但有研究者認為，二者的攝入量應因人而異，并建議每天攝入1200～1500 mg鈣和800～3000 U維生素D[27,60]。McCabe等[61]建議危險人群每日服用800～1000 U(最高可達2000 U)維生素D以及1000～1200 mg鈣以預防應力性骨折。有研究顯示，血清維生素D濃度<40 ng/ml與應力性骨折存在相關性[62]。另一項針對英國皇家海軍新兵的研究顯示，當基線25-羥維生素D濃度<50 nmol/L時，應力性骨折的發(fā)生風險會增加[63]。

一項針對海軍女性新兵的研究將受試者隨機分為干預組與對照組，干預組每天發(fā)放2000 mg鈣與800 U維生素D，對照組則給予安慰劑。在3700名完成試驗的新兵中，干預組應力性骨折發(fā)生率較對照組低21%(P=0.02)[64]。該結果有力地支持了補充鈣和維生素D可作為降低應力性骨折發(fā)生率的有效預防措施。雖然維生素D對應力性骨折的預防效果目前仍存在分歧，但補充鈣和維生素D預防應力性骨折仍得到多數(shù)研究的支持[14,65-66]。同時有研究證實，單純補充維生素D并不能起到預防骨折的作用，維生素D補充劑與鈣一同服用才可有效預防應力性骨折[61]。

4.2 生物力學措施 與人們的固有觀念不同，運動前熱身時腿部肌肉的伸展對應力性骨折的發(fā)生風險沒有影響[67-70]。Bonanno等[71]認為，足部矯形器預防應力性骨折有效，但減震鞋墊對預防全面損傷、應力性骨折或軟組織損傷無效。

Miller等[58]提出使用特殊設計的矯形器矯正生物力學方面的異常、進行跑步步態(tài)分析以糾正跑步姿勢等方式并輔以補充鈣和維生素D預防應力性骨折。Miller等認為交叉訓練和使用水上跑步機或反重力跑步機等設備的替代訓練可讓跑步運動員保持心血管健康和跑步狀態(tài)，并可將地面對下肢的反作用力降至最低，同時這些特殊的訓練方式也可用于應力性骨折患者的初步康復[58]。

Willy等[72]認為，通過適當增加步頻的步態(tài)訓練可有效減少沖擊力(-18.9%，P<0.0001)及膝關節(jié)立位偏心量(-26.9%，P<0.0001)，從而降低脛骨應力性骨折的發(fā)生風險。許多研究者提出了類似的觀點，認為跑步步態(tài)訓練可有效降低應力性骨折的發(fā)生風險[12,73]。Huang等[74]的研究為步態(tài)調整提供了參考。但Chen等[75]認為，盡管腳跟先著地的跑步者轉換步態(tài)后能夠減輕沖擊負荷，但并不能對脛骨提供及時的應力性骨折防護，且步態(tài)轉換的長期效果并不清楚。

4.3 提高營養(yǎng)與運動水平 研究發(fā)現(xiàn)，入伍前運動水平較高的新兵或愛好運動的年輕人較少發(fā)生應力性骨折[76]，而入伍前運動水平較低的新兵則容易發(fā)生應力性骨折[4]。因此，改善飲食結構和通過球類運動等提高入伍前的身體健康水平可能在減少新兵應力性骨折方面發(fā)揮作用，應鼓勵新兵在入伍前進行有計劃、持續(xù)性、適當強度的體育活動[76-79]。

4.4 其他措施 低骨密度是骨應力性損傷愈合時間延長的獨立危險因素[80]。有研究證實，雌激素替代療法對骨密度具有積極的影響[81]。但由于低能量利用率是低骨密度和骨應力性損傷的潛在原因，因此有研究者建議以恢復能量利用率作為治療低骨密度的主要干預措施[82]。

Hughes等[83]的研究顯示，應用非甾體抗炎藥的軍隊人員應力性骨折發(fā)生風險增加了1.9倍(RR=2.9，95%CI 2.8～2.9)，尤其在新兵基礎戰(zhàn)斗訓練期間，服用非甾體抗炎藥者發(fā)生應力性骨折的風險增加了4倍以上(RR=5.3，95%CI 4.9～5.7)。有研究發(fā)現(xiàn)，非甾體抗炎藥的使用是應力性骨折發(fā)生的危險因素[84]。因此，在新兵或運動員等高發(fā)群體中慎用非甾體抗炎藥也是預防其發(fā)生應力性骨折的重要措施之一。

5 總結與展望

自1855年Breithaupt首次提出應力性骨折以來，由于其高發(fā)人群的特定性，目前受到越來越多的關注與重視。隨著醫(yī)學技術的不斷發(fā)展，應力性骨折的治療及預防方法也逐步更新?，F(xiàn)階段應力性骨折的治療仍以靜養(yǎng)休息及對癥治療為主，而對于伴有嚴重并發(fā)癥的應力性骨折以手術治療為主。未來的研究重點應聚焦于具有促進骨折愈合的各種生物材料制劑的使用(包括使用劑量和時間以及通過更大規(guī)模的研究、質量更高的證據(jù)驗證其有效性)、體外輔助技術的應用(如沖擊波療法、電磁場療法、脈沖超聲療法等)和中醫(yī)治療等。對于應力性骨折的預防，應以對各種危險因素的糾正與預防為主。當前對于應力性骨折危險因素的研究仍有分歧，因此未來研究應致力于確定應力性骨折的危險因素，以利于制定更好的預防策略。對于具有不同危險因素的人群，應有針對性地采取不同的預防措施。同時著重探討多種預防策略聯(lián)合應用的效果，例如補充維生素D及鈣劑聯(lián)合新型脈沖振動療法的預防效果研究等。