梁萬霞 趙 宇 廖金花 張炎炎 錢和生
目前,晚期食管癌患者傳統(tǒng)治療預(yù)后差,一線治療后很容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,而二線化療很不理想。近年來,免疫治療對食管癌有良好的療效。2020年,CSCO指南已批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗、帕博利珠單抗作為高級別證據(jù)用于晚期食管癌二線治療。一線免疫治療的Ⅲ期研究也正在進(jìn)行中,有望帶來生存上的獲益。研究證實,信迪利單抗用于二線治療晚期食管鱗癌,對比化療達(dá)到總生存期的主要研究終點,且提高了疾病緩解率(objective response rate,ORR)。目前,免疫單藥抗腫瘤療效有限,與抗血管生成藥物聯(lián)合有望提高療效。阿帕替尼具有抗血管生成的作用,也可抑制腫瘤生長,在二線治療晚期食管癌中獲得良好的療效,其與免疫藥物聯(lián)合具有改善腫瘤微環(huán)境,協(xié)同增敏作用。因此,本研究觀察信迪利單抗聯(lián)合阿帕替尼二線治療晚期食管癌的療效和安全性。
P
>0.05)。見表1。表1 兩組患者一般資料比較
續(xù)表1
1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18~75歲者;②經(jīng)病理學(xué)證實為食管鱗癌,且為IV期者;③常規(guī)一線治療失敗,既往曾接受含鉑方案化療,并經(jīng)放療科醫(yī)師會診后認(rèn)為沒有行局部轉(zhuǎn)移灶放療指征者;④具有可測量的病灶者;⑤ECOG評分0~2分者;⑥預(yù)計生存期>3個月者。排除標(biāo)準(zhǔn):①肺部間質(zhì)性病變者;②有出血或出血征象或凝血功能明顯異常者;③近6個月內(nèi)發(fā)生過動靜脈血栓事件者;④肝腎功能不全者;⑤高血壓未控者;⑥腦轉(zhuǎn)移者;⑦甲亢或甲減未控者;⑧既往有免疫性疾病史者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),患者均簽署知情同意書。
1.3 方法
1.3.1 治療方案 試驗組患者予信迪利單抗(信達(dá)生物制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字S20180016)200 mg靜脈滴注,每21 d 1次,阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20140103)250 mg口服,每天1次,21 d為1個治療周期;對照組患者予阿帕替尼500 mg口服,每天1次,21 d為1個治療周期。兩組患者均治療到疾病進(jìn)展或不能耐受其不良反應(yīng)或死亡。治療過程中,若出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎、免疫性心肌炎時需積極對癥處理,且停藥,其余相關(guān)不良反應(yīng)予相應(yīng)積極處理,當(dāng)發(fā)生3級或4級不良反應(yīng)時,均予暫停相關(guān)治療性藥物。
1.3.2 臨床療效 采用RECIST1.1版標(biāo)準(zhǔn),每2個治療周期后行影像學(xué)療效評價,主要依據(jù)影像學(xué)變化,療效評價分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD),其中,ORR=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%,疾病控制率(disease control rate,DCR) =(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%,并記錄兩組患者的無進(jìn)展生成期(progression-free survival,PFS)和不良反應(yīng)等情況。
1.3.3 不良反應(yīng)評價 采用美國國立癌癥研究所推薦的不良事件標(biāo)準(zhǔn)(national cancer institute common terminology criteria for adverse events,NCI-CTCAE)分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價,分為0~4級。
χ
=5.459,P
=0.019;χ
=4.842,P
=0.028)。見表2。表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]
2.2 兩組患者生存分析比較 試驗組患者的中位隨訪時間為6.10(5.25,7.95)個月,中位PFS(95%CI) 為6.90(4.31~9.50)個月;對照組中位隨訪時間為4.90(3.90,6.00)個月,中位PFS(95%CI)為4.90(4.15~5.65)個月,兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ
=5.597,P
=0.018)。見圖1。圖1 兩組患者PFS生存曲線
2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P
>0.05)。見表3。表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]
續(xù)表3
我國食管癌發(fā)病率和死亡率居高不下,傳統(tǒng)治療多以放化療為主,但療效差,毒副反應(yīng)大。近年來,免疫治療在晚期食管癌患者中取得了很好的療效和耐受性。研究顯示,晚期食管癌的二線治療,進(jìn)口免疫藥物帕博利珠單抗較化療延長了中位總生存期,納武利尤單抗也獲得了國內(nèi)外指南的推薦,但因價格高昂,國內(nèi)許多患者失去治療機(jī)會。信迪利單抗為我國自主研發(fā)的免疫藥物,對多種惡性腫瘤療效確切,可及性好。研究表明阿帕替尼對晚期食管癌治療不僅療效確切,且不良反應(yīng)輕。它既可抑制腫瘤新生血管,還能抑制ABCB1和ABCG2介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運功能而逆轉(zhuǎn)耐藥。研究發(fā)現(xiàn),免疫藥物聯(lián)合阿帕替尼可進(jìn)一步提高療效,為本研究選擇信迪利單抗聯(lián)合阿帕替尼提供了依據(jù)。
本研究結(jié)果顯示,試驗組患者中位PFS、ORR及DCR均好于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P
<0.05)。對比單藥卡瑞麗珠單抗在晚期食管癌二線治療III期研究結(jié)果(中位PFS3.6個月,ORR為33.30%,DCR為56.70%),本研究試驗組患者的PFS、ORR及DCR均有提高,考慮與阿帕替尼能增加腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤,改善腫瘤微環(huán)境,解除免疫抑制狀態(tài)有關(guān),信迪利單抗可使CD4T細(xì)胞再次被激活,異常血管正常化,二者同時使用具有協(xié)同增敏作用有關(guān)。另一項晚期食管癌一線使用卡瑞麗珠單抗聯(lián)合阿帕替尼及化療藥物的研究顯示,ORR為73.10%,DCR為96.20%,較本研究結(jié)果更高,可能與該研究為一線治療,患者體質(zhì)好,能接受3藥聯(lián)合治療有關(guān)。本研究中,兩組患者阿帕替尼的劑量不一致,試驗組為250 mg/d,主要基于周彩存等小鼠模型試驗提示:低劑量阿帕替尼可以重塑免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境;而中劑量(500 mg/d)和高劑量(850 mg/d)下,雖然阿帕替尼對腫瘤生長的抑制更明顯,但CD8T細(xì)胞浸潤卻大大降低,并加重了組織缺氧,不利于免疫藥物的療效。對照組患者阿帕替尼劑量為500 mg/d,較250 mg/d抗腫瘤作用更強(qiáng),也較850 mg/d易耐受。表明信迪利單抗聯(lián)合阿帕替尼二線治療晚期食管鱗癌可作為優(yōu)先選擇方案,但需進(jìn)一步隨機(jī)的、前瞻性臨床研究來證實。免疫抑制劑不僅具有增強(qiáng)免疫抗腫瘤效應(yīng),同時也可能增強(qiáng)機(jī)體正常的免疫反應(yīng),導(dǎo)致免疫失衡,從而出現(xiàn)一系列免疫相關(guān)的不良反應(yīng)。本研究中,兩組患者總體不良反應(yīng)輕,絕大多數(shù)為1~2級,3級不良反應(yīng)發(fā)生率很低,試驗組較對照組并沒有明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生。
綜上所述,試驗組較對照組ORR、DCR和中位PFS都有明顯提高,不良反應(yīng)兩組均可耐受。但由于病例數(shù)較少、觀察時間有限等因素,還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量繼續(xù)探索。