直腸癌患者新輔助放化療后手術(shù)時機選擇及對臨床預(yù)后的影響

張巍巍 胡江偉 劉士凱 徐 華 李天生 張智博 菅書明

直腸癌為臨床常見消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率呈上升趨勢。手術(shù)切除為治療直腸癌的主要手段，但影響其療效的因素較多。目前，歐洲腫瘤學(xué)會(European Society for Medical Oncology,ESMO)指南及我國《結(jié)直腸癌診治規(guī)范》均推薦術(shù)前分期cT3～4或cN+直腸癌進(jìn)行術(shù)前新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy,nCRT)以縮小腫瘤體積，然后進(jìn)行全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal exision,TME)。然而在nCRT后何時進(jìn)行手術(shù)治療目前存在爭議，有學(xué)者認(rèn)為，nCRT結(jié)束后8周行手術(shù)治療，可獲得更明顯降期效果，且不增加并發(fā)癥風(fēng)險，但手術(shù)時間越長組織可能發(fā)生嚴(yán)重纖維化，增加手術(shù)難度。鑒于此，本研究對90例直腸癌患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，比較nCRT結(jié)束后間隔時間>8周和間隔時間≤8周的患者手術(shù)效果差異，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月至2018年7月許昌市中心醫(yī)院普通外科TME術(shù)前11周內(nèi)行nCRT且術(shù)后隨訪滿2年的直腸癌患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)腸鏡病理證實為局部進(jìn)展期直腸癌，距肛緣≤12 cm，符合我國《結(jié)直腸癌診治規(guī)范》中Ⅱb～Ⅲb期標(biāo)準(zhǔn)；②均無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，順利完成nCRT及TME術(shù)，未經(jīng)肛或經(jīng)骶切除；③臨床病理與隨訪資料完全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并血常規(guī)、肝功能、腎功能異常者；②TME術(shù)前未同步進(jìn)行放化療者；③術(shù)后隨訪時間不足2年或妊娠、合并免疫系統(tǒng)疾病者。依據(jù)nCRT與手術(shù)間隔時間不同分為觀察組(間隔時間>8周)、對照組(間隔時間≤8周)，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

續(xù)表1

1.2 方法

1.2.1 nCRT方案 均參照《結(jié)直腸癌診治規(guī)范》進(jìn)行放化療。①放療方案：放療照射范圍含直腸癌原發(fā)灶高危復(fù)發(fā)區(qū)與盆腔淋巴引流區(qū)域，予以三維適形放療，臨床靶區(qū)為45.0 Gy/25次，大體腫瘤靶區(qū)補充至50.4 Gy/28次。②化療方案：以5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)為基礎(chǔ)的化療方案，包括XELOX/CAPOX(奧沙利鉑130 mg/m，靜滴2 h，第1天；卡培他濱1 000 mg/m，口服，2次/天，第1～14天；每2周重復(fù))、FOLFOX4(奧沙利鉑85 mg/m，靜滴2 h，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m，靜滴2 h，第1、2天；氟尿嘧啶400 mg/m，靜滴30 min，第1、2天；每2周重復(fù))、FOLFOX6(奧沙利鉑85 mg/m，靜滴2 h，第1天；亞葉酸鈣400 mg/m，靜滴2 h，第1天；氟尿嘧啶400 mg/m，靜脈輸注30 min，第1天，然后第2、3天調(diào)整劑量為1 200 mg/m；每2周重復(fù))、單藥口服卡培他濱1 600 mg/m，第1～35天。放療結(jié)束至手術(shù)間期加用1周期原方案進(jìn)行全身化療。

1.2.2 手術(shù)方案 nCRT后11周內(nèi)遵照TME原則進(jìn)行手術(shù)，主要通過直腸指診及術(shù)中管狀直腸鏡測量腫瘤下緣至肛緣的距離。保肛者采用直腸管狀吻合器進(jìn)行肛管或直腸和近端結(jié)腸吻合，或經(jīng)會陰進(jìn)行肛管與近端結(jié)腸手工吻合，留置盆腔引流管，檢查吻合切除圈是否完整，并進(jìn)行充氣試驗及直腸鏡檢查，確認(rèn)吻合口完整，若有漏氣則經(jīng)腹腔鏡或直視下修補或進(jìn)行預(yù)防性造口。未保肛者進(jìn)行乙狀結(jié)腸永久性造口。

1.2.3 術(shù)后病理 依據(jù)TNM系統(tǒng)進(jìn)行術(shù)后病理分期，nCRT療效評估依據(jù)直腸癌消退分級(rectal cancer regression grade,RCRG)：I級，對放療敏感，放療后腫瘤肉眼不可見或肉眼僅見小的病灶；II級，病灶處纖維變明顯，有肉眼可見腫瘤；III級，對放療不敏感，腫瘤無或少許纖維變，腫塊無明顯變化。

1.3 觀察指標(biāo) ①記錄兩組nCRT療效，按《結(jié)直腸癌診治規(guī)范》可分為有效、穩(wěn)定、進(jìn)展，有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。②手術(shù)治療效果，記錄患者手術(shù)時間、術(shù)中出血量、排氣時間、首次排便時間、吻合口位置(距離肛緣距離)、保肛率、中轉(zhuǎn)開腹率和術(shù)后2周內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生情況。③腫瘤標(biāo)志物：取兩組治療前、術(shù)后6個月、術(shù)后12個月空腹靜脈血3 mL，離心分離血清，采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(MAGLUMI2000，上海醫(yī)療器械有限公司提供)檢測血清腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)]水平。④記錄兩組RCRG、病理完全緩解率(pathologic complete response,pCR)、鏡下切緣無癌殘留切除率。pCR為腫瘤完全消失，鏡下只可見少量纖維組織，pCR率=pCR例數(shù)/總例數(shù)×100%。⑤隨訪:術(shù)后2年內(nèi)，采用電話、門診相結(jié)合方式進(jìn)行隨訪，每3個月隨訪1次，隨訪終點為發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移證據(jù)或患者死亡，截至2020年8月1日，比較兩組預(yù)后情況(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、復(fù)發(fā)率、生存情況)，其中總生存時間為手術(shù)至患者死亡的時間。

2 結(jié)果

2.1 兩組nCRT有效率比較 觀察組有效34例(72.34%)，穩(wěn)定10例(21.28%)，進(jìn)展3例(6.38%)；對照組有效23例(53.49%)，穩(wěn)定15例(34.88%)，進(jìn)展5例(11.63%)，兩組nCRT有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

χ

=3.437，

P

=0.064)。2.2 兩組手術(shù)治療效果比較 兩組手術(shù)時間、術(shù)中出血量、排氣時間、首次排便時間、吻合口距離肛緣距離、保肛率、中轉(zhuǎn)開腹率及圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)。見表2、3。

表2 兩組患者手術(shù)治療效果比較

表3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較[例(%)]

2.3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 不同時間點兩組患者CEA、CA125、CA199水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)；觀察組術(shù)后6個月CEA、CA125、CA199水平與術(shù)后12個月比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)，對照組術(shù)后12個月CEA、CA125、CA199水平高于術(shù)后6個月，觀察組術(shù)后12個月CEA、CA125、CA199水平低于對照組(

P

<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4 兩組RCRG分級比較 觀察組RCRGⅠ+Ⅱ級比例高于對照組(

P

<0.05)。見表5。

表5 兩組患者RCRG分級比較[例(%)]

2.5 兩組pCR率、鏡下切緣無癌殘留切除率比較 觀察組pCR率為23.40%(11/47)、鏡下切緣無癌殘留切除率為95.74%(45/47)，高于對照組的6.98%(3/43)、81.40%(35/43)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(

χ

=4.613、4.681，

P

=0.032、0.030)。

表6 兩組患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況比較

圖1 兩組患者2年生存曲線

3 討論

目前，TME術(shù)為治療直腸癌的主要手段，但因直腸解剖及生理結(jié)構(gòu)特殊性，根治術(shù)后患者無法保留肛門，局部復(fù)發(fā)率也較高。nCRT將重點放在術(shù)前，術(shù)前腫瘤組織血供較豐富，在供氧豐富情況下的腫瘤細(xì)胞對放化療更敏感，可增強放化療的治療效果，此外術(shù)前患者身體狀況較好，耐受性相對術(shù)后好，對癥治療后更易恢復(fù)。但考慮到腫瘤對放療的響應(yīng)有時間依賴性，需在一段時間后才可達(dá)最大程度緩解，因此目前關(guān)于nCRT后開展TME手術(shù)的時間尚存爭議。2006～2012年美國癌癥數(shù)據(jù)庫中登記的11 760例局部進(jìn)展期直腸癌患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，手術(shù)間隔時間>60 d者總存活率下降；也有學(xué)者認(rèn)為，手術(shù)延后可提高疾病緩解率。

既往高本嶺等的研究發(fā)現(xiàn)，對于進(jìn)展期中低位直腸癌患者，nCRT后9～11周手術(shù)可獲得較高的無進(jìn)展生存率，在放化療后第10周行腹腔鏡TME術(shù)可獲得較好的pCR率，且在第10周達(dá)峰值。Lee等的研究表明，局部進(jìn)展期直腸腺癌在短程和長程nCRT后至少6周進(jìn)行手術(shù)是獲得最大腫瘤消退的最佳選擇。結(jié)合以往經(jīng)驗，本研究選擇nCRT后8周作為界值分組，發(fā)現(xiàn)兩組nCRT有效率及手術(shù)近期相關(guān)指標(biāo)比較差異無顯著性，表明無論是nCRT后8周內(nèi)或8周后采取TME手術(shù)治療不會對患者的手術(shù)一般情況造成較大影響，與曾維根的研究結(jié)論一致。

延長ncRT后手術(shù)時間間隔可能會導(dǎo)致組織纖維化與脆性增加而使手術(shù)難度上升，這些因素會引起術(shù)后并發(fā)癥增多。但本研究兩組直腸癌患者術(shù)后總并發(fā)癥(吻合口漏、切口感染、肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染)發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，證實延長等待時間8周以上(≤11周)不會明顯增加并發(fā)癥發(fā)生率。李勇的循證醫(yī)學(xué)評估結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，術(shù)前nCRT結(jié)束后等待手術(shù)時間超過經(jīng)典6～8周，可顯著提高腫瘤pCR，且在手術(shù)R0切除、保護(hù)括約肌基礎(chǔ)上無明顯不良后果，傷口及吻合口并發(fā)癥也未明顯增加；國外學(xué)者Petrelli等也得出相似結(jié)論，與本研究一致。

血清腫瘤標(biāo)志物可在一定程度上反映惡性腫瘤病情進(jìn)展情況。本研究不同時間點兩組CEA、CA125、CA199水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，同時存在時間和交互效應(yīng)，且觀察組術(shù)后12個月CEA、CA125、CA199較對照組低，與馬磊等的報道相近，表明延長nCRT后開展手術(shù)的等待時間至8周以上(≤11周)可能有利于緩解腫瘤病情進(jìn)展。此外本研究觀察組術(shù)后6個月各腫瘤標(biāo)志物水平與術(shù)后12個月比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而對照組術(shù)后12個月CEA、CA125、CA199水平高于術(shù)后6個月，可能是因為手術(shù)等待間隔時間延長，術(shù)前患者的腫瘤壞死數(shù)量與程度越高，腫瘤回縮程度越大，利于后續(xù)手術(shù)治療，此時予以nCRT更有利于下調(diào)患者血清CEA、CA125、CA199水平。

本研究觀察組RCRGⅠ+Ⅱ比例高于對照組，觀察組pCR率、鏡下切緣無癌殘留切除率高于對照組，這與國內(nèi)外較多學(xué)者的報道結(jié)果一致，證實nCRT后等待8周以上(≤11周)可提高患者pCR率，減少癌殘留，降低RCRG分級。術(shù)前nCRT對腫瘤的殺傷作用會隨時間延長而取得更好效果，放化療后部分患者可能需數(shù)月才可達(dá)最佳緩解，此外本研究中有28%～47%的患者對nCRT無明顯反應(yīng)，約有8%的患者甚至出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，這些患者可能無法進(jìn)行根治性切除，且預(yù)后可能更差。自nCRT放化療結(jié)束至手術(shù)的這段時間內(nèi)，應(yīng)用化療可能會提高腫瘤的治療反應(yīng)。張建生等的研究也表明，對于Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者，nCRT后間隔7周以上進(jìn)行手術(shù)可提高PCR率，減少局部復(fù)發(fā)率。

本研究中觀察組總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、第一站轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目均少于對照組，與林霄漢的研究結(jié)果一致，表明延長nCRT后手術(shù)的等待時間可能有利于減少手術(shù)難度，并更好發(fā)揮手術(shù)效果，減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，然而經(jīng)nCRT后腫瘤的生物學(xué)行為發(fā)生改變，單純通過淋巴結(jié)獲取數(shù)量較難準(zhǔn)確評估nCRT患者的預(yù)后。林霄漢的研究也發(fā)現(xiàn)，兩組的5年局部復(fù)發(fā)率、5年無復(fù)發(fā)生存率無差異，而本研究觀察組2年局部復(fù)發(fā)率低于對照組，與上述報道結(jié)果不一致，這可能與隨訪時間、病理分期、RCRG分級、腫瘤R0切除率等因素有關(guān)。

對于生存率而言，目前有學(xué)者報道，將間隔時間延長至7周以上并不會增加中晚期直腸癌患者3年總生存率，但可能增加術(shù)后3年局部復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率。楊文斌等則認(rèn)為，與nCRT后6周內(nèi)接受TME術(shù)相比，Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者nCRT后6～8周接受TME術(shù)可提高術(shù)后1年pCR率及3年總生存率。在本研究中，兩組2年總生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此認(rèn)為延長間隔期可能對直腸癌患者2年內(nèi)生存無明顯影響，這與上述研究有所不同，可能與本研究隨訪時間短、疾病分期不同有關(guān)。但本研究生存曲線上仍可看出觀察組2年內(nèi)生存率略高于對照組，這種趨勢提示nCRT后手術(shù)間隔時間>8周在改善直腸癌患者預(yù)后上仍有積極意義，可繼續(xù)擴大樣本量、延長隨訪時間進(jìn)行探討。當(dāng)然nCRT與手術(shù)之間的時間間隔也不宜過長。此外關(guān)于等待時間大于9周、>10周、>11周甚至以上者本文因條件有限未作研究，僅選擇了臨床分期為Ⅱb～Ⅲb期且于nCRT后11周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)的患者進(jìn)行研究，有一定局限性，后期可進(jìn)一步探討。

綜上所述，Ⅱb～Ⅲb期直腸癌患者在nCRT 8周以后(≤11周)進(jìn)行手術(shù)治療，可能有利于改善其血清腫瘤標(biāo)志物水平，提高RCRGⅠ+Ⅱ比例、pCR率，減少癌殘留率，降低2年局部復(fù)發(fā)率，減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且對患者2年總生存率無明顯影響。