亞胺培南/西司他丁與美羅培南在中重度肺部感染人群中的成本效果分析

吳菲 ，眭玉霞 ，魏曉霞 ，沈愛(ài)宗 ，寧麗娟

作者單位：1 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）藥劑科，安徽 合肥 230001；2 福建省立醫(yī)院藥學(xué)部，福建 福州 350000

肺部感染是臨床常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，中重度肺部感染的病原菌以多重耐藥的革蘭氏陰性桿菌及金黃色葡萄球菌等多見(jiàn)。碳青霉烯類是一類抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)的非典型 β-內(nèi)酰胺酶抗生素，因其具有對(duì) β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定以及毒性低等特點(diǎn)，已成為治療嚴(yán)重細(xì)菌感染最主要的抗菌藥物之一。然而，近年來(lái)的一些研究發(fā)現(xiàn)，碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率正逐漸上升，2016年由英國(guó)政府牽頭，調(diào)查抗生素耐藥性的官方研究結(jié)果顯示，全球每年有 70 萬(wàn)人死于抗生素耐藥性。為進(jìn)一步探討碳青霉烯類藥物臨床有效性和合理性，擬對(duì) 55例中重度肺部感染病人使用亞胺培南和美羅培南開(kāi)展成本效果分析，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 選取標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床診斷為肺部感染 且 經(jīng) CURB-65評(píng)定為中重度的 ；（2）年齡 ≥18歲；（3）單獨(dú)使用亞胺培南∕西司他丁或美羅培南，且無(wú)藥物過(guò)敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）死亡、自動(dòng)出院的；（2）合并多臟器功能衰竭、免疫缺陷者；（3）合并其他嚴(yán)重感染者 ；（4）病史資料不全或檢驗(yàn)指標(biāo)缺失的。

1.2 資料來(lái)源

通過(guò)“PASS 合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)”收集福建省立醫(yī)院 2016年 1月至 2019年 6月臨床診斷為肺部感染并使用亞胺培南∕西司他丁或美羅培南抗感染治療的病人的病歷資料。按上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終獲取病例55例，其中亞西組 25例，美羅組 30例。兩組基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

1.3 治療方法

亞西組給予注射用亞胺培南西司他丁鈉（默沙東制藥有限公司，批號(hào) J20130123，批次 T027973，規(guī)格：亞胺培南 500 mg∶西司他丁 500 mg，135.31 元∕支），美羅組給予注射用美羅培南（重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，批號(hào) H20153252，批次08210101，規(guī)格：0.25 g，29.32 元∕支），具體用法用量見(jiàn)表2。

表2 兩組中重度肺部感染兩種藥物的用法用量比較

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

記錄兩組病人使用藥物前后的炎癥指標(biāo)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性比、降鈣素原、C 反應(yīng)蛋白）、臨床癥狀和體征（體溫、呼吸等）及胸片情況。參照第二版《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》評(píng)價(jià)療效，痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查均完全恢復(fù)正常；有效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但仍有指標(biāo)未恢復(fù)正常；無(wú)效∕惡化：臨床癥狀未緩解或加重，觀察指標(biāo)未改善或加重?？傆行?（痊愈例數(shù)+有效例數(shù)）∕總例數(shù)×100%。

1.5 藥品不良反應(yīng)的觀察

觀察病人在用藥過(guò)程中是否出現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，亞西組，如：精神癥狀、惡心、嘔吐等，美羅組，如：皮疹、腹瀉等。記錄其嚴(yán)重程度、處理情況及病人的轉(zhuǎn)歸。

1.6 成本的確認(rèn)

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)比較采取藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本-效果分析方法，即以最低的成本實(shí)現(xiàn)相同的計(jì)劃目標(biāo)，從成本和效果兩方面對(duì)研究方案進(jìn)行分析。為避免數(shù)據(jù)偏差，本研究從醫(yī)療機(jī)構(gòu)角度出發(fā)，以直接成本作為病人抗感染治療成本，成本計(jì)算=抗感染藥物費(fèi)用+床位費(fèi)+護(hù)理費(fèi)+診查費(fèi)+其他費(fèi)用。其他費(fèi)用包括：不良反應(yīng)處理費(fèi)、配置費(fèi)及輸液費(fèi)等。按 2016年 1月該院藥品零售價(jià)格計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1 兩組病人臨床療效比較

兩組病人治療后總有 效率比 較差 異無(wú)統(tǒng) 計(jì)學(xué) 意 義（

P

＞0.05），見(jiàn) 表3。亞西組 2例無(wú)效∕惡化病人中，1例用藥后痰培養(yǎng)出嗜麥芽窄食單胞菌，改用 莫西沙星等藥物繼續(xù)治療；1例因感染控制不佳轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室。美羅組 2例無(wú)效∕惡化病人用藥后痰培養(yǎng)出嗜麥芽窄食單胞菌，改用米諾環(huán)素等藥物繼續(xù)治療后病情好轉(zhuǎn)。

表1 兩組中重度肺部感染病人一般資料比較

表3 兩組中重度肺部感染臨床療效比較∕例（%）

2.2 兩組總有效病人治療前后炎癥指標(biāo)比較

去除治療無(wú)效∕惡化的病例后，兩組總有效病人經(jīng)治療后的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性比、降鈣素原、C 反應(yīng)蛋白等指標(biāo)顯著低于治療前（

P

＜0.05）；而前后各指標(biāo)兩組間比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。見(jiàn)表4。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

亞西組病人有 2例出現(xiàn)精神癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率為 8.00%（2∕25）；美羅組中 有 1例出現(xiàn)肝功能異常 ，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%（1∕30）。兩組藥品不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=0.576，

P

=0.585）。

2.4 成本效果分析

亞西組中 1例改用其他抗感染藥物治療后精神癥狀好轉(zhuǎn)，另 1例醫(yī)囑給予奧氮平 5 mg 每晚 1 次口服對(duì)癥處理，合計(jì)費(fèi)用 88.21 元；美羅組醫(yī)囑給予 5% 葡萄糖注射液 100 mL+還原型谷胱甘肽 1.2 g 每日 1 次靜脈滴注，合計(jì)費(fèi)用 91.32元。兩組直接成本比較顯示，亞西組病人的費(fèi)用高于美羅組。增量成本效果分析顯示，美羅組與亞西組比較，每多獲得 1 個(gè)單位效果少花費(fèi) 960.40 元，提示美羅組具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。詳見(jiàn)表5。

2.5 敏感性分析

因藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中所采用的數(shù)據(jù)具有不確定性，會(huì)導(dǎo)致分析的結(jié)果有所偏差，因此需進(jìn)行敏感性分析來(lái)驗(yàn)證相關(guān)結(jié)果。隨著國(guó)家政策的變動(dòng)，藥品價(jià)格存在波動(dòng)，假設(shè)其他費(fèi)用不變 ，藥品價(jià)格下降 10% 來(lái)進(jìn)行敏感 度分析。同時(shí)，因 2.4 成本-效果分析結(jié)果提示，美羅組較亞西組具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，故僅分別將亞西組 的有效率上調(diào)10%、美羅組的有效率下調(diào) 10% 做敏感性分析。結(jié)果顯示，當(dāng)兩組藥品價(jià)格分別下降 10% 時(shí)，與亞西組相比，美羅組每多獲得 1 個(gè)單位效果分別少花費(fèi)637.18 元和 1 195.11 元，美羅組仍具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)；當(dāng)亞西組的有效率上調(diào) 10%、美羅組的有效率下調(diào)10%，亞西組每多獲得1個(gè)單位效果分別多花費(fèi)191.50元和159.61元。

表5 兩組中重度肺部感染病人治療的成本效果分析

3 討論

肺部感染是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)的一類疾病，主要指各類病原體導(dǎo)致的氣管-支氣管和肺實(shí)質(zhì)的感染，也被稱為下呼吸道感染。近年來(lái)，新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，肺部感染的病原學(xué)正發(fā)生較大變化，感染率的升高、新型病原菌的 出現(xiàn)以及耐藥菌株的增加，均導(dǎo)致臨床抗感染治療困難重重。我國(guó)住院病人中醫(yī)院獲得性下呼吸道感染發(fā)生率為 1.76%～1.94%，下呼吸道感染已居醫(yī)院獲得性感染構(gòu)成比之首。碳青霉烯類藥物具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)等特點(diǎn)，在中重度肺部感染經(jīng)驗(yàn)性用藥中發(fā)揮著極其重要的作用。其中，又以亞胺培南∕西司他丁鈉和美羅培南在臨床上最為常用。

近年來(lái) ，碳青霉烯類藥物耐藥菌株呈增多趨勢(shì)，作為治療革蘭陰性菌的最后屏障，臨床應(yīng)用此類藥物要嚴(yán)格控制。亞胺培南∕西司他丁鈉為復(fù)方制劑，是第一個(gè)碳青霉烯類 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，西司他丁本身沒(méi)有抗菌活性，但其可以防止亞胺培南被脫氫肽酶水解失去抗菌活性，因此兩藥可以發(fā)揮協(xié)同作用。已有研究證實(shí)，亞胺培南∕西司他丁鈉與其他 β-內(nèi)酰胺類抗生素罕見(jiàn)交叉耐藥現(xiàn)象，其對(duì)多種病原體、需氧∕厭氧菌引起的混合感染，以及在病原菌未確定前的早期治療中發(fā)揮重要作用。安全性方面，已見(jiàn)亞胺培南∕西司他丁鈉引起癲癇的相關(guān)報(bào)道，主要與亞胺培南有關(guān)，而與特異酶抑制劑西司他丁無(wú)關(guān)。本研究中一例病人就因腦出血合并使用亞胺培南出現(xiàn)精神癥狀，因此，對(duì)于腦梗死及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病人，亞胺培南∕西司他丁鈉應(yīng)謹(jǐn)慎使用，并注意加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

表4 兩組中重度肺部感染總有效病人治療前后炎癥檢測(cè)指標(biāo)比較

美羅培南為第二代碳青霉烯類抗菌藥物，具有廣譜、強(qiáng)效的優(yōu)勢(shì)，單藥使用或與其他抗菌藥物聯(lián)用治 療重癥肺部感染均有較好的療效。有報(bào)道顯示，對(duì)于治療重度呼吸道感染，亞胺培南∕西司他丁與美羅培南兩種藥物的療效相近，本研究結(jié)果與其相同。另外，因其 C1 位點(diǎn)的甲基結(jié)構(gòu)，使其與亞胺培南∕西司他丁相比，對(duì)脫氫肽酶具有較強(qiáng)穩(wěn)定性，因此可以單獨(dú)使用，且腎臟及中樞毒性減弱。Meta 分析結(jié)果表明，美羅培南在治療重癥肺部感染方面具有更高的選擇性，但本研究?jī)山M不良反應(yīng)的發(fā)生率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能本研究為回顧性研究，且經(jīng)過(guò)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的篩選，導(dǎo)致可供研究的病例數(shù)較少；另一方面，研究藥物的用藥劑量、給藥頻次、用藥療程不盡相同，同時(shí)合并不同的基礎(chǔ)疾病，可能會(huì)對(duì)研究的結(jié)果產(chǎn)生影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療中重度 肺部感染，兩組的總有效率均大于 90%；兩組治療有效病人的炎癥指標(biāo)比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示，美羅組具有較小的成本-效果比，即每獲得一份臨床效果所需的凈成本美羅組更低。從直接成本組成角度分析，美羅培南的治療成本顯著低于亞胺培南∕西司他丁，故抗感染藥物成本是造成亞西組成本效果比高的主要原因。這表明，對(duì)于中重度肺部感染的治療，兩種藥物均有較好的臨床治療效果與相對(duì)較高的安全性 ，但美羅培南經(jīng)濟(jì)性更優(yōu)。綜上所述，對(duì)于中重度肺部感染，美羅培南的有效性、安全性與亞胺培南∕西司他丁相當(dāng)，但經(jīng)濟(jì)性更優(yōu)。在臨床上沒(méi)有相對(duì)禁忌的情況下，美羅培南可作為更優(yōu)選擇。但本研究納入人群較少，后續(xù)還需多中心、大樣本臨床試驗(yàn)予以驗(yàn)證，以探索更為合理有效的治療方案。