建立胃蛋白酶原及胃泌素比值評分系統(tǒng)預(yù)測胃癌高危風(fēng)險(xiǎn)

胡曉華，李萬紅，胡曉俊，張震，熊明安，鄒璨，周華，張正芹

我國胃癌高發(fā)，通常以腸型胃癌多見。目前認(rèn)為，經(jīng)過了慢性萎縮性胃炎→腸化→異型增生→胃癌的發(fā)展過程。研究表明[1-2]，血清胃蛋白酶原(PG)與胃泌素-17(G-17)的多項(xiàng)比值評價(jià)，對重度萎縮性胃炎、重度腸化生以及異型增生者效果明顯，由于這些因素是發(fā)生癌變的重要環(huán)節(jié)，進(jìn)一步針對這些因素，建立及完善胃功能評分系統(tǒng)，對于胃癌的早期防治具有非常重要的價(jià)值。目前，除胃鏡檢查以外，我國推薦使用“新型胃癌篩查評分系統(tǒng)”進(jìn)行人群篩查，但研究表明，胃癌總體檢出率在高風(fēng)險(xiǎn)組較低[3]，仍需進(jìn)一步探索評估[4]。由于PG、G-17比值較單純的兩個(gè)數(shù)值穩(wěn)定，我們在原有比值評分研究[1]的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步完善此系統(tǒng)，再結(jié)合蛋白評分[5]，進(jìn)行綜合評價(jià)，取得了預(yù)期效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月至2020年1月在宜都市第一人民醫(yī)院因胃部不適就診的患者383例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①有慢性胃炎、胃息肉、腸上皮化生、異型增生等病史；②有惡性腫瘤家族史、或者幽門螺桿菌(H.pylori)感染史；③高鹽飲食、喜食腌熏烤炸食品、吸煙飲酒、生活壓力大或者不規(guī)律；④同意血清學(xué)檢測、胃鏡及病理活檢。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有胃部外科手術(shù)史；②有惡性腫瘤史；③近期服用質(zhì)子泵抑制劑、使用激素類藥物；④有嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全或精神疾患。本研究經(jīng)宜都市第一人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 胃功能及蛋白質(zhì)檢測、胃鏡及病理活檢 常規(guī)血清PGⅠ、PGⅡ(μg/L)、G-17(pg/mL)測定、計(jì)算PGⅠ/PGⅡ(PGR)、血漿白蛋白及球蛋白檢測、胃鏡及病理活檢。

1.2.2 流行病學(xué)登記 填寫患者調(diào)查表，包括生活飲水、煙酒茶、飲食習(xí)慣、14C-尿素呼氣試驗(yàn)、H.pylori-Ab、血液分析、HBsAg、肝腎功能、凝血功能、肝膽胰腎彩超、胸片或者胸部CT、腹部CT、既往病史、手術(shù)史、肝炎結(jié)核病史、家族史等內(nèi)容，對于高危患者，12個(gè)月內(nèi)隨訪一次。

1.2.3 病理分組 高危組：胃癌及癌前病變(包括異型增生、重度腸上皮化生、重度萎縮性胃炎)。低中危組：非胃癌及癌前病變(包括慢性非萎縮性胃炎、輕中度萎縮性胃炎、輕中度腸上皮化生等)。

1.2.4 胃功能比值評分研究 ①原有評分系統(tǒng)(A-H值)[1]：將血清PG、G-17分成8個(gè)比值：A為PGR、B為PGⅠ/G-17，C為G-17/PGⅡ，D為PGⅠ-G-17/PGⅡ，E為A+B+C+D，F(xiàn)為A-B-C-D，G為(A+B+C+D)/(A-B-C-D)，H為G-17-PGⅡ/PGⅠ。②進(jìn)一步評分(E-Y值)研究：在A、B、C、D四值的基礎(chǔ)上，再計(jì)算7個(gè)數(shù)值：AB，CD，S為AB-CD，T為AB/CD，W為[AB-CD]-[AB/CD]，X為AB/ C或D的n倍、Y為CD/A或B的n倍。

1.2.5 蛋白評分 依據(jù)白蛋白(ALB)及球蛋白(GLB)評分法[5]進(jìn)行，規(guī)定：①ALB>47.5計(jì)0分；ALB≤47.5且>44.4計(jì)5分；ALB≤44.4且>41.7計(jì)7分；ALB≤41.7計(jì)10分；②ALB-GLB≤18.5或≥26計(jì)3分；③GLB≤22.3或≥32計(jì)2分；④ALB+GLB≤64.5計(jì)1分。計(jì)分方法：①+②+③+④，結(jié)果判定：高?！?0分、低中危0～9分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料的比較

共有383例進(jìn)行血清學(xué)檢測、胃鏡檢查及病理活檢其中高危組68例，男34例、女34例；年齡34～92歲(中位56.5歲)；胃癌21例，異型增生、重度萎縮性胃炎及重度腸上皮化生共47例。低中危組315例，男150例、女165例；年齡20～90歲(中位56歲)；慢性非萎縮性胃炎162例、輕中度萎縮性胃炎及輕中度腸上皮化生共153例。而同時(shí)具備血清學(xué)、胃鏡、病理及血漿白蛋白及球蛋白檢測的共有353例，其中胃癌20例，異型增生、重度萎縮性胃炎及重度腸上皮化生共42例；慢性非萎縮性胃炎150例，輕中度萎縮性胃炎及輕中度腸上皮化生共141例。兩組間性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組血清PG 和G-17比值比較

高危組與低中危組A、G值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組各值結(jié)果比較[M(P25，P75)]

2.3 相關(guān)指標(biāo)取值

經(jīng)過ROC曲線計(jì)算每指標(biāo)的最佳檢測值、部分指標(biāo)采用P90或P10為參考區(qū)間上限或者下限進(jìn)行補(bǔ)充取值，原有A-H值取值不變，結(jié)果如下，各組診斷效能分別參見圖1。

圖1 各值(指標(biāo))診斷效能

2.3.1 A值(PGⅠ/PGⅡ) 若以A≤4.3或者>11.6為診斷界限值，對高危組診斷的敏感度、特異度分別為51.47%、38.73%。

2.3.2 B值(PGⅠ/ G-17) 若以B≤0.9或者>3.52為診斷界限值，對高危組診斷的敏感度、特異度分別為26.47%、84.13%。

2.3.3 C值(G-17/PGⅡ) 若以C<2.89或者>13.25為診斷界限值，對高危組診斷的敏感度、特異度分別為29.41%、72.06%。

2.3.4 D值(PGⅠ-G-17/PGⅡ) 若以D>6.94或者≤1.43為診斷界限值，對高危組診斷的敏感度、特異度分別為39.71%、53.65%。

2.3.5 E值(A+B+C+D) 若以E≤23.74為診斷界限值，對高危組診斷的敏感度、特異度分別為52.94%、64.44%。

2.3.6 F值(A-B-C-D) 若以 F≤-4.12或者≥-1.51為診斷界限值， F對高危組診斷的敏感度、特異度分別為27.94%,68.57%。

2.3.7 G值[(A+B+C+D)/(A-B-C-D)] 若以G>-8.29為診斷界限值,G對高危組診斷的敏感度、特異度分別為42.65%，70.79%。

2.3.8 H值(G-17-PGⅡ/PGⅠ) H組(G-17-PGⅡ/PGⅠ) 若以H>0.79或者<0.19且≥0為診斷界限值，對高危組診斷的敏感度、特異度分別為30.88%、76.51%。

2.3.9 S值(AB-CD) 若以S≤1.3或者>0.57為診斷界限值，對高危組診斷的敏感度、特異度分別為66.18%、40.32%。

2.3.10 T值(AB/CD) 若以T>1.07為診斷界限值，對高危組診斷的敏感度、特異度分別為82.35%、21.91%。若排除初次評分(A-H組)陽性的數(shù)據(jù)外，在第二次評分判斷中，其對高危組的敏感度、特異度分別為 100.00%、16.60%。

2.3.11 W值([AB-CD]-[AB/CD]) 若以W≤0.07或者>-0.40為診斷界限值，對高危組診斷的敏感度、特異度分別為60.29%、55.87%。

2.3.12 X值(AB/ C或D的n倍) 若以 X>0.9或者≤1.08為診斷界限值，對高危組診斷的敏感度、特異度分別為64.71%,41.27%。

2.3.13 Y值(CD/A或B的n倍) 若以Y>0.91或者≤1.08為診斷界限值,對高危組診斷的敏感度、特異度分別為61.77%，38.73%。

2.4 比值評分對胃癌高危風(fēng)險(xiǎn)的診斷

2.4.1 A-H評分診斷 診斷界限值：A≤4.3或者>11.6； B≤0.9或者>3.52；C<2.89或者>13.25；D>6.94或者≤1.43；F≤-4.12或者≥-1.51；G>-8.29；H>0.79或者<0.19且≥0。評價(jià)系統(tǒng)：取A、B、C、D、F、G、H陽性各為1分，陰性為0分；低中?！?分、高危>4分。

2.4.2 E-Y評分診斷 診斷界限值：E≤23.74；S≤1.3或者>0.57；T>1.07；W≤0.07或者>-0.40；X>0.9或者≤1.08；Y>0.91或者≤1.08。評價(jià)系統(tǒng)：取E、S、W、X、Y陽性各為1分，陰性為0分，T陰性此組總計(jì)分為0分；低中?！?分、高危>3分。

2.4.3 診斷順序 首先A-H評分，當(dāng)判斷結(jié)果為高危后，評分結(jié)束；若結(jié)果為低中危，則需要進(jìn)一步E-Y評分。

2.4.4 評分結(jié)果 高危組有127例，其中胃癌16例，癌前病變26例，與病理分組對照后，血清診斷胃癌和癌前病變的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為61.77%、73.02%、71.02%、33.07%、89.84%，ROC曲線下面積(AUC)：0.67。對于胃癌的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為76.19%、69.34%、69.71%、12.60%、98.05%，AUC：0.73，見表2。

表2 383例比值評分與病理診斷比較 (n)

2.5 比值評分結(jié)合蛋白評分對胃癌高危風(fēng)險(xiǎn)的診斷

2.5.1 A-H組評分結(jié)合蛋白評分診斷 A-H組評分方法不變；蛋白高危風(fēng)險(xiǎn)取1分、低中危風(fēng)險(xiǎn)取-1分。綜合評價(jià)：低中危≤4分、高危>4分。

2.5.2 E-Y組評分結(jié)合蛋白評分診斷 E-Y組評分方法不變；蛋白高危風(fēng)險(xiǎn)取1分、低中危風(fēng)險(xiǎn)取-1分；T陰性此組總計(jì)分為0分。綜合評價(jià)：低中危≤3分、高危>3分。

2.5.3 特殊情況下評分診斷 ①A-H評分僅G陽性，其余均為陰性，若蛋白高危風(fēng)險(xiǎn)，即可判斷為胃癌高危風(fēng)險(xiǎn)。②A、B、E、F、G、H均為陽性，若蛋白評分為低中危風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到7分以上，即可判斷為胃癌高危風(fēng)險(xiǎn)。

2.5.4 診斷順序 首先A-H評分結(jié)合蛋白評分，若結(jié)果為低中危，則需要排除是否有特殊情況，若無，則進(jìn)一步進(jìn)行E-Y評分結(jié)合蛋白評分。當(dāng)一次判斷結(jié)果為高危后，評分結(jié)束。

2.5.5 評分結(jié)果 高危組有132例，其中胃癌20例，癌前病變26例，與病理分組對照后，血清診斷胃癌和癌前病變的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為74.19%、70.45%、71.11%、34.85%、92.76%，AUC：0.72。對于胃癌的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為100.00%、66.37%、68.27%、15.15%、100.00%，AUC：0.83，見表3。

表3 353例比值+蛋白綜合評分與病理診斷比較 (n)

2.6 胃癌漏診率、癌前病變檢出率比較

比值評分與比值+蛋白綜合評分兩者間比較，胃癌漏診發(fā)生率分別為23.81%、0，P=0.047 8；比值+蛋白質(zhì)綜合評分組間比較，癌前病變檢出率分別為19.70%、7.24%，P=0.000 6，高危組檢出的癌前病變占總數(shù)的61.91%。

3 討論

胃癌是我國最常見的癌癥死亡原因、居發(fā)病癌譜第二位[6]。其早期大多數(shù)無明顯癥狀，由于常用腫瘤標(biāo)志物的篩査價(jià)值有限[7]，胃鏡篩查未普及以及早癌漏診率高，導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)率低，這在我國尤為突出。胃鏡病檢診斷早癌是金標(biāo)準(zhǔn)，由于胃鏡病檢普查受限于人們的順應(yīng)性、痛苦性、風(fēng)險(xiǎn)、禁忌癥及費(fèi)用高等因素，再加上盲目胃活檢，從而影響了胃鏡的大規(guī)模普查[8]。

根據(jù)Correa假說[9]，胃癌的發(fā)病從正常胃上皮通過慢性炎癥發(fā)展到癌前病變，再轉(zhuǎn)變?yōu)轲つ?nèi)癌然后發(fā)生浸潤成為浸潤性癌；國外根據(jù)流行病學(xué)，遺傳學(xué)和環(huán)境危險(xiǎn)因素對患者進(jìn)行逐例評估，對血清學(xué)活檢(PG、G-17)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，然后，建議高危者進(jìn)行胃鏡與病檢。

根據(jù)血清PG、G-17各項(xiàng)指標(biāo)的不同組合，將胃病風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)分成二類，即胃癌低中危風(fēng)險(xiǎn)及高危風(fēng)險(xiǎn)。由于嚴(yán)重萎縮、重度腸上皮化生和異型增生具有惡變的可能性，因此本研究特定義為胃癌前病變[10]，與早癌一起，構(gòu)成高風(fēng)險(xiǎn)組。在高危風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警作用下、進(jìn)一步胃鏡病理精查，起到有目的地尋找病變的效果[11]。

作為初篩，血清學(xué)活檢對胃癌評分的敏感度應(yīng)盡可能達(dá)到100%，以降低漏診率，同時(shí)努力提高特異度來降低誤診率[12]，還要兼顧癌前病變，滿足“雙贏”的要求，只有這樣才有益于早癌防治。

研究顯示[13]，血清學(xué)活檢指標(biāo)在各地胃癌篩查的敏感度和特異度差別較大。據(jù)新型胃癌篩查評分[14-15]文獻(xiàn)報(bào)告，以中風(fēng)險(xiǎn)組為界，診斷胃癌的敏感度和特異度分別為64.8%、71.4%，胃癌在低風(fēng)險(xiǎn)組達(dá)25%～35.1%；其癌前病變在低風(fēng)險(xiǎn)與高風(fēng)險(xiǎn)組間檢出率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[14,16]。原因可能與PG與G-17數(shù)值容易受到各種因素影響產(chǎn)生波動(dòng)有關(guān)，同時(shí)，新型胃癌篩查評分中含有性別、年齡、Hp等自然因素[17]，從而影響了高風(fēng)險(xiǎn)組分值的客觀判斷。

研究認(rèn)為[1，18-19]，PG與G-17之間的比值，比檢測的數(shù)值穩(wěn)定，不易受到影響。因此，為了降低初篩中胃癌的漏診問題，我們另辟研究途徑，設(shè)計(jì)了波動(dòng)性小、相對穩(wěn)定的比值進(jìn)行分組評分，取得了預(yù)期的效果。在初期的研究中，比值評分對癌前病變的敏感度和特異度達(dá)到100%、96.04%[1]，G組比值的敏感度甚至達(dá)到100%。目前D組仍然取絕對值算法，在A-H評分的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步完善了E及H組的界限值，同時(shí)又研究出了E-Y評分方法。AB及CD均為兩組值平均數(shù)；X及Y組中，n取整數(shù)，其分母以接近分子為準(zhǔn)，以結(jié)果接近1為計(jì)算目的。工作中，胃功能比值評分能夠初步將嚴(yán)重病變判斷出來，但也遇到少數(shù)胃癌的判斷值處于中高危的臨界狀態(tài)，提示對早癌的診斷效能還不完全[20]，還需要研究別的指標(biāo)、具有與其不同的機(jī)制，加以聯(lián)合判斷、預(yù)期獲得更高敏感度。觀察發(fā)現(xiàn)，胃癌患者的白蛋白均較低，很少超過45 g/L。因而研究出一套用于判斷胃癌及癌前病變的蛋白評分法[5]，結(jié)果顯示，高風(fēng)險(xiǎn)組蛋白評分敏感度96.43%、特異度56.92%。

雖然部分比值的中位數(shù)在高危與低中危組間的差異不大，但由于分組多評分合理，綜合蛋白評分的因素，最終將胃癌及癌前病變初步篩查出來，結(jié)果顯示，比值+蛋白綜合評分診斷胃癌的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為100.00%、66.37 %、68.27%、15.15%、100.00%，取得了預(yù)期的效果。同時(shí)還顯示癌前病變的檢出占總數(shù)的61.91%，高危組與低中危組間有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.000 6)。

綜上所述，建立的胃蛋白酶原及胃泌素比值評分系統(tǒng)，作為胃癌的初篩手段，評分方法客觀、有效、經(jīng)濟(jì)、簡便；結(jié)合蛋白評分，對胃癌的敏感度達(dá)100%、特異度達(dá)66.37%，對胃癌及癌前病變高危人群的總體敏感度、特異度達(dá)74.19%及70.45%，若應(yīng)用到初篩中，對高危人群展開精查，可進(jìn)一步降低早癌的漏診率，提高癌前病變的發(fā)現(xiàn)率，對于早癌的防治具有重要意義。