嘌呤核苷酸代謝相關(guān)基因缺陷所致疾病的研究進(jìn)展

王晨　惠曉艷　朱克強(qiáng)　張芳　許超

【摘 要】 尿酸是嘌呤核苷酸代謝的最終產(chǎn)物，當(dāng)嘌呤核苷酸代謝紊亂時(shí)，可導(dǎo)致尿酸水平的異常。嘌呤核苷酸在人體內(nèi)代謝的過(guò)程分為合成代謝及分解代謝，多種酶參與了代謝的過(guò)程。當(dāng)編碼這些酶的基因缺陷時(shí)，會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生先天性酶異常癥，患者的臨床表現(xiàn)各異。由于發(fā)病率較低，且臨床上難以開(kāi)展相關(guān)基因檢測(cè)，臨床診斷嘌呤核苷酸代謝相關(guān)基因缺陷所致疾病容易漏診誤診。整理近年來(lái)臨床個(gè)案及相關(guān)研究報(bào)道，就嘌呤代謝相關(guān)基因缺陷所致疾病的臨床主要癥狀及相應(yīng)的治療手段進(jìn)行綜述，旨在為臨床鑒別診斷和治療提供幫助。

【關(guān)鍵詞】 尿酸;嘌呤代謝;核苷酸;基因;酶;研究進(jìn)展;綜述

尿酸是人體內(nèi)細(xì)胞代謝及飲食來(lái)源的嘌呤核苷酸代謝的最終產(chǎn)物，嘌呤核苷酸代謝紊亂會(huì)直接導(dǎo)致血尿酸水平的異常。痛風(fēng)是一種常見(jiàn)的嘌呤核苷酸代謝紊亂導(dǎo)致的臨床疾病，血清中尿酸鹽濃度與痛風(fēng)的發(fā)作具有明顯的正相關(guān)性[1]。當(dāng)血液中尿酸水平持續(xù)升高，過(guò)飽和的單鈉尿酸鹽結(jié)晶（MSU）沉積在關(guān)節(jié)、腎臟或者其他組織中，導(dǎo)致了痛風(fēng)的發(fā)生[2]。

嘌呤核苷酸在人體內(nèi)代謝過(guò)程可分為合成代謝及分解代謝。嘌呤核苷酸的合成代謝途徑主要有兩條：①利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位等簡(jiǎn)單物質(zhì)，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)合成嘌呤核苷酸，稱為從頭合成途徑;②細(xì)胞利用嘌呤核苷酸分解產(chǎn)生的嘌呤堿基重新合成嘌呤核苷酸，稱為補(bǔ)救合成途徑。嘌呤核苷酸的分解代謝是指嘌呤核苷酸在酶的作用下分解成堿基和1-磷酸核糖。嘌呤堿基既可以參與嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑，也可以在酶的作用下進(jìn)一步生成尿酸。

在嘌呤核苷酸的合成及分解代謝過(guò)程中，涉及多種酶的參與，其中臨床研究較多的酶包括磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRS）、次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）、腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT）及黃嘌呤氧化酶（XO）等。當(dāng)編碼這些酶的基因缺陷時(shí)，會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生先天性酶異常癥，患者的臨床表現(xiàn)各異。由于發(fā)病率較低，且臨床上難以開(kāi)展相關(guān)基因檢測(cè)，臨床診斷嘌呤核苷酸代謝相關(guān)基因缺陷所致疾病時(shí)容易漏診誤診。筆者整理了近年來(lái)的臨床個(gè)案及相關(guān)研究報(bào)道，就嘌呤代謝相關(guān)基因缺陷所致疾病的主要臨床癥狀及相應(yīng)的治療手段進(jìn)行綜述，旨在為臨床鑒別診斷和治療提供幫助。

1 HGPRT基因缺陷

HGPRT是嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成途徑中的重要酶[3]。HGPRT主要功能是將次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為次黃苷酸（IMP），將鳥(niǎo)嘌呤轉(zhuǎn)化為鳥(niǎo)苷酸（GMP），同時(shí)IMP和GMP可以反饋抑制磷酸核糖焦磷酸合成1-氨基-5-磷酸核糖。編碼HGPRT酶的基因HPRT1位于X染色體長(zhǎng)臂（Xq26.1）上[4]，該基因缺陷時(shí)，HGPRT酶產(chǎn)生減少，進(jìn)而導(dǎo)致IMP和GMP生成減少、嘌呤合成增多，同時(shí)對(duì)PRRR合成1-氨基-5-磷酸核糖的抑制功能減退，最終導(dǎo)致尿酸生成過(guò)多形成高尿酸血癥。自毀容貌綜合征亦稱Lesch-Nyhan綜合征、萊施-尼漢綜合征、雷-尼綜合征（LND），是一種伴性隱性遺傳的先天性代謝病，與HGPRT活性嚴(yán)重或完全喪失有關(guān)。HPRT1基因的突變方式主要包括缺失突變、剪切突變、無(wú)義突變，及重復(fù)突變等。有大樣本數(shù)據(jù)分析提出，編碼區(qū)的缺失突變是最常見(jiàn)的突變類型，與LND嚴(yán)重的臨床癥狀密切相關(guān)[5]。LND的特征包括高尿酸血癥及其并發(fā)癥、運(yùn)動(dòng)障礙（肌張力異常、舞蹈病樣動(dòng)作和痙攣）、智力障礙和自傷行為[6]。當(dāng)HGPRT活性僅部分喪失時(shí)，患者的臨床表現(xiàn)可無(wú)自傷行為，被稱為HGPRT相關(guān)性高尿酸血癥（HRH）。LND發(fā)病早，進(jìn)展迅速，兒童期并發(fā)痛風(fēng)者可能發(fā)展為嚴(yán)重的殘疾，各關(guān)節(jié)均可受累。約半數(shù)患者四肢關(guān)節(jié)有痛風(fēng)石，可致關(guān)節(jié)強(qiáng)直，甚至被迫臥床，常因感染或腎衰竭而死于青春期以前，故成人患此病極為罕見(jiàn)[7]。HGPRT缺乏導(dǎo)致神經(jīng)和行為異常的機(jī)制尚不清楚。國(guó)外有研究表明，LND是由基底節(jié)區(qū)回路異常，特別是多巴胺能神經(jīng)元的功能障礙引起的[8-9]。對(duì)LND患者進(jìn)行尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，基底神經(jīng)節(jié)中至關(guān)重要的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺減少了60%～80%[10-12]。在HGPRT缺乏的動(dòng)物和細(xì)胞模型中也同時(shí)觀察到多巴胺能通路的功能障礙[13]。SCHRETLEN等[14]對(duì)21例LND成人患者和33例健康者進(jìn)行對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，LND患者腦白質(zhì)減少的區(qū)域和神經(jīng)行為異常的區(qū)域一致，提示LND患者神經(jīng)行為異常還可能與腦白質(zhì)減少有關(guān)。在LND的治療方面，國(guó)外有口服巴氯芬和苯二氮卓類藥物治療的報(bào)道，結(jié)果顯示，上述藥物僅能控制患者的陣攣和痙攣，肉毒桿菌毒素也可以用來(lái)治療LND患者頸部或四肢肌張力障礙[15]?？傮w而言，LND目前尚缺乏有效的治療方法，防止自殘、減少傷害是臨床主要的治療目標(biāo)[16]。使用別嘌醇及嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）等減少尿酸生成的藥物可降低LND患者的血尿酸水平，從而減少患者痛風(fēng)石的產(chǎn)生及腎臟損傷的發(fā)生[17]。

2 APRT基因缺陷

APRT和HGPRT同樣是嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成途徑中的重要酶，APRT主要功能是將腺嘌呤轉(zhuǎn)化為腺苷酸[18]。APRT酶基因突變可導(dǎo)致APRT缺乏，引起一種罕見(jiàn)的常染色體隱性代謝紊亂的疾病，即腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺乏癥（adenine phosphoribosyltransferase deficiency，APRTD）[19]。APRTD患者的腺嘌呤被XO氧化為難溶性和具有腎毒性的衍生物——2，8-二羥基腺嘌呤（2，8-DHA）[20]，可導(dǎo)致腎小管內(nèi)結(jié)晶沉淀和尿路結(jié)石的產(chǎn)生，并最終引起腎功能衰竭[21]。在所有報(bào)道的APRTD患者中，至少15%已經(jīng)到達(dá)了腎衰竭終末期[22]。導(dǎo)致該疾病的突變基因被分為兩種：Ⅰ型APRT和Ⅱ型APRT，其中Ⅱ型APRT缺乏癥主要見(jiàn)于日本[23-25]。目前，全球大約有300余例關(guān)于APRTD的個(gè)案報(bào)道，其中2/3以上來(lái)自于日本。APRTD沒(méi)有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，VALAPERTA等[26]采用紅細(xì)胞中APRT活性下降、尿沉渣及腎活檢檢出

2，8-DHA晶體、24 h尿標(biāo)本中腺嘌呤水平的測(cè)定及APRT基因測(cè)定作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床上早期使用別嘌醇同時(shí)配合低嘌呤飲食治療可以有效地防止

2，8-DHA結(jié)石形成，并可改善患者的腎功能[27]。與別嘌醇同為黃嘌呤氧化酶抑制劑的非布司他同樣也被報(bào)道能夠減少2，8-DHA結(jié)石的形成[28]。EDVARDSSON等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)別嘌醇和非布司他對(duì)APRTD患者2，8-DHA結(jié)石排泄影響的臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，常規(guī)劑量的別嘌呤醇和非布司他均可顯著降低APRTD患者的尿DHA排泄量，其中非布司他每日80 mg療法對(duì)降低DHA排泄的作用優(yōu)于別嘌醇每日400 mg療法。因?yàn)樵黾覺(jué)O抑制劑的劑量可以顯著減少2，8-DHA的排泄并從而改善腎功能，EDVARDSSON等[29]認(rèn)為，未來(lái)的研究方向是進(jìn)行更大劑量別嘌醇（每日600～800 mg）的研究。

3 XO基因缺陷

在嘌呤代謝的最后階段，XO催化次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤，再進(jìn)一步催化生成尿酸。XO基因缺陷會(huì)導(dǎo)致遺傳性黃嘌呤尿（HX）。該病的特征是血尿酸濃度極低或無(wú)法檢出，同時(shí)尿液中黃嘌呤濃度過(guò)高導(dǎo)致黃嘌呤結(jié)石[30]。HX的發(fā)病率目前尚不明確，迄今為止大約有150例個(gè)案報(bào)道[31]。多個(gè)個(gè)案報(bào)道對(duì)患者進(jìn)行靶向基因測(cè)序均表明HX相關(guān)基因發(fā)生了復(fù)合雜合突變[32-33]。HX目前大致分為3型：1型HX是定位于染色體2p23.1[34]上的XO基因缺陷導(dǎo)致的單純XO缺陷[35]，2型HX是XO和醛氧化酶（AO）的雙重缺乏[36]，3型HX是鉬輔因子缺乏癥所致的XO、AO及亞硫酸鹽氧化酶的共同缺乏。臨床上約50%的HX患者出現(xiàn)血尿、腎絞痛、蛋白尿、尿路結(jié)石，甚至急性腎衰竭，極少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)黃嘌呤沉積在肌肉或關(guān)節(jié)中會(huì)導(dǎo)致肌病和關(guān)節(jié)病[30]。HX的診斷過(guò)去往往采用別嘌醇負(fù)荷試驗(yàn)以及小腸及肝臟的活檢，MRAZ等[37]提出了新的安全無(wú)創(chuàng)的診斷方法：第1步進(jìn)行血清中尿酸和黃嘌呤的測(cè)定，第2步用尿代謝組學(xué)方法對(duì)HX進(jìn)行分型，第3步進(jìn)行基因測(cè)定證實(shí)診斷。目前，臨床上仍沒(méi)有HX的治療方法。由于黃嘌呤的溶解度不受尿pH值的影響，所以堿化尿液沒(méi)有作用。低嘌呤飲食和大量液體的攝入對(duì)緩解病情有一定的幫助。

4 其他基因缺陷

葡萄糖生成和糖原分解過(guò)程中的關(guān)鍵酶葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC）基因突變，會(huì)導(dǎo)致人類Ⅰ型糖原貯積癥（glycogen storage disease typeⅠa，GSD-Ⅰa），臨床表現(xiàn)為空腹低血糖、肝大、高脂血癥、高尿酸血癥等[38]。盧超霞[39]對(duì)27例GSD-Ⅰa患者進(jìn)行G6PC基因編碼測(cè)序發(fā)現(xiàn)，G6PC基因發(fā)生了14種突變，包括錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、小的缺失突變，及剪切位點(diǎn)突變等，其中c.648G > T是最常見(jiàn)的突變（19/27，70.4%）。嘌呤核苷酸從頭合成途徑中的關(guān)鍵酶PRS的PRS1基因突變導(dǎo)致痛風(fēng)及高尿酸血癥的同時(shí)，有時(shí)也會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)障礙（感音神經(jīng)性耳聾）[40]。以上疾病，血尿酸升高往往不是患者主要的臨床表現(xiàn)，治療方面主要是治療原發(fā)病，控制血尿酸，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

5 小 結(jié)

尿酸代謝相關(guān)酶基因缺陷所致疾病在臨床上屬于罕見(jiàn)遺傳病，加上基因編碼測(cè)序技術(shù)在臨床難以廣泛開(kāi)展，目前相關(guān)疾病報(bào)道較少，臨床上更需要多加關(guān)注和鑒別。

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收稿日期：2021-02-23;修回日期：2021-03-15

作者單位：1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028

通信作者：張芳 江蘇省南京市棲霞區(qū)紅山路十字街100號(hào)，zhangfang-doctor@163.com，（025）85639244