IPEX綜合征并發(fā)腸源性膿毒癥1例并文獻復習

Eamran Hossain, 田 亞，陳 源，張少丹，張會豐

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院 兒科, 河北 石家莊 050000)

腸病伴免疫失調綜合征(immune dysregulation，polyendocinopathy，enteropathy，X-linked syndrome，IPEX)，即X性連鎖多內分泌腺病、腸病伴免疫失調綜合征，是一類由人類FOXP3基因突變導致的罕見的免疫系統(tǒng)遺傳疾病?；純撼Ｔ缙诔霈F(xiàn)頑固性腹瀉、皮疹及多內分泌腺病，治療效果欠佳，預后較差。常用的診斷方法主要為基因檢測，臨床上治療以對癥為主，基因治療或造血干細胞移植等免疫重建技術可根治此病。該疾病常有嚴重并發(fā)癥，本文通過分析我院收治的1例IPEX綜合征并發(fā)腸源性膿毒癥患兒的臨床診療經(jīng)過，并進行相關文獻復習，提高臨床醫(yī)生對免疫缺陷病及腸源性膿毒癥的認識，減少誤診、漏診。

1 臨床資料

患兒，男，50余天，體質量4.5 kg，主因腹瀉1月余，血便伴皮疹20余天，腹瀉加重伴發(fā)熱3天于2018-10-12入院，現(xiàn)病史：患兒1月余前(自出生后)即存在腹瀉，約7～10次/d，稀水樣便，量多，母乳及奶粉混合喂養(yǎng)(奶粉為主)，納奶可，偶有溢奶，入院前20天出現(xiàn)便血，且周身出現(xiàn)紅色點狀皮疹，突出皮膚表面，于院外考慮牛奶蛋白過敏，給予深度水解奶粉喂養(yǎng)，便血好轉，仍腹瀉，出現(xiàn)納差、吐奶，入院前3天腹瀉明顯加重，次數(shù)極多，量大，喂奶后明顯，伴發(fā)熱，偶咳，給予抗感染補液止瀉及調節(jié)腸道菌群治療，效果欠佳入我院。

既往史：宮內未見明顯異常，無輸血史及過敏史，家族中無類似疾病史。

入院查體：體溫36.9 ℃，脈搏164次/min，呼吸36次/min，血壓59/31 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，意識清楚，精神萎靡，重度脫水貌，前囟、眼窩明顯凹陷，張力不高，皮膚彈性差，黏膜干燥，哭時無淚，尿量極少，周身皮膚可見紅色點狀皮疹，高出皮面，壓之不褪色，咽稍充血，扁桃體未發(fā)育，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心律齊，心音有力，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹軟，無膨隆，肝脾未觸及腫大，叩鼓音，移動性濁音陰性，腸鳴音活躍5～7次/min，雙下肢無浮腫，脊柱正常生理彎曲存在，無畸形，無杵狀指(趾), 神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。

結合患兒現(xiàn)病史、臨床癥狀, 入院查體及輔助檢查，初步診斷：①小兒腹瀉病；②重度脫水；③低血容量性休克；④膿毒癥；⑤低鈉血癥；⑥先天性腎上腺皮質增生癥？⑦濕疹等，予以生理鹽水擴容，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染，磷酸肌酸營養(yǎng)心肌，補液、糾正低鈉血癥并限制鉀離子攝入，口服益生菌及蒙脫石散、濕疹膏涂抹全身等對癥治療，同時補充鈣、鋅等微量元素，查血皮質醇及促腎上腺皮質激素均無異常，血培養(yǎng)陰性，血厭氧菌培養(yǎng)及艱難梭菌監(jiān)測均為陰性，血真菌D-葡聚糖監(jiān)測陰性；多次便常規(guī)潛血陽性，連續(xù)3次便培養(yǎng)均為耐碳青霉烯類腸桿菌科肺炎克雷伯菌，多重耐藥，僅對比阿培南中度敏感，對慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素及左氧氟沙星敏感?；純鹤≡浩陂g持續(xù)水樣便，間斷發(fā)熱，予以氨基酸奶粉喂養(yǎng)，大便仍無改善，感染指標持續(xù)升高，考慮存在腸源性膿毒癥，考慮氨基糖苷類藥物的不良反應，更換抗生素為比阿培南，效果欠佳，家屬知情同意后換用硫酸慶大霉素顆?？诜委煟瑫r中醫(yī)科會診給予口服中藥及針灸治療，患兒體溫逐漸好轉，降鈣素原(PCT)降至正常，腹瀉無變化，停用靜脈抗生素2天后患兒出現(xiàn)腹脹、嘔吐等不完全腸梗阻表現(xiàn)，同時出現(xiàn)前胸部多發(fā)出血點、反應差，監(jiān)測凝血常規(guī)凝血酶原時間(PT)42.5 s，國際標準化比值(INR) 3.68，活化部分凝血活酶時間(APTT)126/6 s，凝血酶原活動度(PA)18%，纖維蛋白原(FIB)0.76 g/L，D-二聚體0.32 μg/ml，考慮患兒出現(xiàn)腸源性膿毒癥合并凝血功能障礙，血生化示白蛋白降至17 g/L，予以美羅培南+去甲萬古霉素，同時給維生素K1、血凝酶止血，血漿、白蛋白、丙種球蛋白、凝血酶原復合物、人纖維蛋白原、濃縮紅細胞等綜合治療，患兒凝血功能逐漸改善，但血清白蛋白仍較低，多次輸注人血白蛋白均升高不理想，波動于20 g/L左右。結合患兒持續(xù)慢性腹瀉，全身嚴重濕疹，經(jīng)一系列對癥治療效果差，考慮遺傳代謝性疾病-IPEX綜合征可能性大，經(jīng)與家屬商議，取得患兒父母同意后抽取患兒及其父母靜脈血各2 ml，送檢全套外顯子基因檢測, 通過對疾病相關基因的測序分析，發(fā)現(xiàn)與疾病表型相關的致病性變異：FOXP3基因，為半合子變異(表1，圖1)?；純后w溫及彌漫性血管內凝血(DIC)控制后自動出院。

圖1 基因測序

出院診斷：①小兒腹瀉?。篒PEX綜合征？炎癥性腸?。竣诘鞍讈G失性腸??？③重度脫水；④低血容量性休克；⑤腸源性膿毒癥；⑥DIC；⑦不完全性腸梗阻；⑧電解質紊亂；⑨中度貧血；⑩濕疹。電話回訪得知患兒于出院后2天死亡?；蚪Y果回報證實為IPEX綜合征，為自發(fā)突變。修正患兒診斷為：①IPEX綜合征；②腸源性膿毒癥；③DIC；④低血容量性休克；⑤重度脫水；⑥不完全性腸梗阻；⑦電解質紊亂；⑧中度貧血；⑨濕疹。

2 討 論

2.1免疫缺陷病 IPEX是由于FOXP3基因突變所導致的，為一種十分罕見的免疫系統(tǒng)遺傳疾病。IPEX在2009年最新版原發(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease, PID)分類中，被歸類為免疫調節(jié)失衡性PID[1]。PID 是由于不同原因所致的免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛳忍煨悦庖呋钚砸蜃影l(fā)育障礙，導致機體對多種病原體易感性顯著增高或免疫調節(jié)功能紊亂，從而引起的一類疾病[2]。根據(jù)國際免疫學聯(lián)合會統(tǒng)計，PID包含300余種先天性免疫缺陷性疾病[3]。其中，X連鎖多內分泌腺病。

IPEX綜合征是一種X連鎖隱性遺傳病，常致患兒早期死亡，主要為嬰幼兒死亡。IPEX的主要臨床表現(xiàn)為頑固性腹瀉、皮疹及多內分泌腺病，其中皮疹以濕疹最常見，內分泌病以Ⅰ型糖尿病多見，可同時伴有自身免疫現(xiàn)象。輔助檢查表現(xiàn)為：血常規(guī)常可表現(xiàn)為嗜酸性粒細胞增高，流式細胞儀檢測CD4+、CD25+及FOXP3+調節(jié)性T細胞的表達在診斷此病中具有重要意義。診斷IPEX綜合征的金標準為FOXP3基因測序[4]。本次檢查結果為FOXP3基因的自發(fā)突變，為c.1150G>A(p.A384T)突變，即編碼區(qū)第1150號核苷酸鳥嘌呤變異為腺嘌呤，導致第384號氨基酸由丙氨酸變異為蘇氨酸，屬于錯意突變。

目前，IPEX綜合征缺乏有效的治療方法，未經(jīng)正規(guī)治療的患兒往往預后極差?，F(xiàn)在主要的治療措施包括對癥治療，支持治療及替代治療。對癥治療包括利用凝血酶原復合物改善凝血功能等，支持治療包括全胃腸外營養(yǎng)改善患兒營養(yǎng)狀態(tài)，替代治療包括血漿、人血白蛋白糾正低蛋白血癥等。免疫抑制劑及造血干細胞移植治療的應用可延長患兒的生存時間。其中，造血干細胞移植在嬰幼兒及出現(xiàn)內分泌疾病之前進行可能會有較好的結果[5]。

2.2膿毒癥 膿毒癥(sepsis)是指感染(可疑或證實)引起的全身炎癥反應綜合征[6]，可導致多器官功能障礙綜合征，危及生命。在重癥監(jiān)護室中，是引起兒童死亡的主要原因，給患兒家庭帶來巨大的精神和經(jīng)濟等方面的負擔[7]。目前，尚缺乏我國有關兒童膿毒癥完整的流行病學資料，但一項多中心研究表明，膿毒癥是造成我國危重病患兒死亡的首要原因，死亡率?？筛哌_30%～40%[8]。膿毒癥的發(fā)病機制較為復雜，現(xiàn)未完全闡明，膿毒癥被公認的最重要的發(fā)病機制為促炎/抗炎因子的失衡。當患兒發(fā)生膿毒癥，即病原體進入機體后，首先被免疫系統(tǒng)所識別，激活相應受體，并將其擴大、下傳至細胞核，作為靶基因會導致炎癥介質瀑布樣釋放，呈“瀑布效應”的炎癥因子級聯(lián)反應，造成組織、器官功能障礙，其中，主要的促炎因子包括腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、白細胞介素-6等?！捌俨紭印毖装Y介質的釋放與病原體的數(shù)量、毒力及機體免疫反應強弱有關[9]。當初始爆發(fā)性炎癥反應發(fā)生后，機體將逐漸釋放抗炎因子，引發(fā)抗炎反應以對抗原有的炎癥反應。其中，主要的抗炎因子包括白細胞介素-4、白細胞介素-10、細胞因子信號傳導抑制因子等。上述炎癥反應常為代償性的，繼而機體會產(chǎn)生慢性炎性反應，一旦進入較長時間免疫抑制狀態(tài)，會進一步加重病情，甚至發(fā)生多器官功能障礙。

膿毒癥在各年齡階段的患兒均可發(fā)病，據(jù)報道顯示，年齡越小的患兒，機體免疫力越低，越容易造成感染的加重，導致多個器官受累，甚至危及生命[10]。膿毒癥的臨床表現(xiàn)多種多樣，包括全身癥狀和局部癥狀，幾乎所有患兒均有發(fā)熱，包括高熱及低熱。局部癥狀可累及全身各器官臟器，如累及消化系統(tǒng)，可出現(xiàn)嘔吐、腹脹、消化道出血、腹瀉、便血等癥狀；累及皮膚系統(tǒng)可出現(xiàn)皮膚出血點或瘀斑；累及四肢關節(jié)系統(tǒng)可出現(xiàn)關節(jié)處的疼痛、腫脹、活動受限及肝脾腫大等。嚴重者可同時累及多器官，導致多臟器功能不全綜合征(MODS)。其中，呼吸系統(tǒng)為最常見的原發(fā)感染灶及器官功能障礙。

在臨床檢查中，PCT、CRP、炎癥因子、白細胞及中性粒細胞計數(shù)均有利于膿毒癥的早期診斷。但在臨床中，我們不可能依靠單一指標來診斷膿毒癥，需要結合患者癥狀、體征，對這些指標動態(tài)監(jiān)測、多指標聯(lián)合起來早期診斷膿毒癥，防止嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。目前，抗生素的使用是治療膿毒癥的主要方法。臨床中，對可疑膿毒癥患兒，應該盡早抽取靜脈血行病原菌檢測，同時盡快給予經(jīng)驗性抗生素治療。待得到病原學檢測后，藥敏指導下合理選擇敏感抗生素。細菌包括革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌，革蘭陰性桿菌較常見，但據(jù)文獻報道，耐甲氧亞林金黃色葡萄球菌(MRSA)在兒童膿毒癥中的檢出率可達32.1%[11]。革蘭陰性桿菌常優(yōu)選選擇頭孢類抗生素。

2.3腸源性膿毒癥 胃腸道內存在大量的微生物，大約有1000多種不同的微生物群，40萬億個細菌細胞，包含200多萬個維生素基因[12]。作為人體最大的免疫器官，胃腸道黏膜不僅具有消化、吸收食物的作用，同時還可阻止其內的細菌及內毒素移位，防止對機體屏障功能的損害。在正常情況下，胃腸道內細菌及內毒素對人體健康無害，但在病理情況下，如嚴重感染、外傷、缺血缺氧等應激情況下，機體處于高代謝，使組織缺氧量增加，機體血液優(yōu)先供血給心臟、肺臟、腦等重要臟器，使腸道黏膜處于缺血缺氧狀態(tài)，同時會發(fā)生缺血-再灌注損傷，產(chǎn)生大量的氧自由基，影響細胞間緊密連接的分布。同時，腸道微生態(tài)環(huán)境的破壞、腸道動力改變、腸壁營養(yǎng)物質不足，均可導致腸道屏障功能受損，通透性增加，病原微生物及內毒素移位進入血液及淋巴液，引起腸源性膿毒癥[13-14]。

近年來，由于臨床工作中廣譜抗生素的不規(guī)則使用，特別是β-內酰胺酶抑制劑和三代頭孢菌素的廣泛大量應用，導致耐藥菌感染的形勢嚴峻[15]。該病例中患兒連續(xù)3次便培養(yǎng)示耐碳青霉烯類腸桿菌科肺炎克雷伯菌，是常見的革蘭陰性桿菌。肺炎克雷伯菌是定植于人體的呼吸道、消化道、泌尿系統(tǒng)及腸道的正常菌群，當其與宿主處于生態(tài)平衡時，并不會引起機體的感染，但是，在特定條件下，當機體免疫力下降時，菌群寄居部位發(fā)生改變，可造成生態(tài)失衡狀態(tài)，從而引起感染，同時也是引起院內感染的主要病原菌之一[16]，常常引起肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染及其他感染。肺炎克雷伯菌由菌毛、莢膜、脂多糖、嗜鐵素及孔蛋白等構成，其毒力因子在致病過程中起到了重要作用。該患兒便培養(yǎng)示克雷伯菌，對慶大霉素敏感，慶大霉素屬于氨基糖苷類抗生素，在使用過程中需要注意不良反應。肺炎克雷伯菌對氨基糖苷類抗生素的耐藥性涉及對藥物的各種修飾，如乙?；⑾佘栈蛄姿峄?，與質粒介導的耐藥基因aac, ant和aph基因有關[17]。

本病例治療過程中，患兒綜合表現(xiàn)出腸源性膿毒癥，耐藥菌感染，并經(jīng)基因檢測回報提示為基因突變，并最終確診為PID-IPEX綜合征。IPEX綜合征并發(fā)腸源性膿毒癥短時間內導致患兒多種病原體易感性顯著增高以及免疫調節(jié)功能紊亂，并最終導致患兒死亡。

本病例中，患兒以反復長時間腹瀉，便血，皮疹伴發(fā)熱為主要癥狀就診，血常規(guī)示白細胞增高，以中性粒細胞增高為主，多次便常規(guī)潛血陽性，除外艱難梭菌感染，連續(xù)3次便培養(yǎng)為多重耐藥的耐碳青霉烯類腸桿菌科肺炎克雷伯菌，僅對比阿培南中度敏感，對慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素及左氧氟沙星敏感，因此給予比阿培南抗感染，控制欠佳，建議考慮氨基糖苷類藥物，家屬知情同意后調整抗生素為硫酸慶大霉素顆?？诜?，體溫逐漸好轉，感染指標血清PCT等降至正常，但腹瀉無明顯變化，期間停用靜脈抗生素2天后患兒出現(xiàn)腹脹、嘔吐等不完全腸梗阻表現(xiàn)，同時出現(xiàn)前胸部多發(fā)出血點、反應差，監(jiān)測凝血常規(guī)PT 42.5 s，INR 3.68，APTT 126/6 s，PA 18%，F(xiàn)IB 0.76 g/L，D-二聚體0.32 μg/ml，考慮患兒出現(xiàn)腸源性膿毒癥合并凝血功能障礙，血生化示白蛋白降至17 g/L，予以美羅培南+去甲萬古霉素，同時給維生素K1、血凝酶止血，血漿、白蛋白、丙種球蛋白、凝血酶原復合物、人纖維蛋白原、濃縮紅細胞等綜合治療，患兒凝血功能逐漸改善，但血白蛋白波動于20 g/L左右，給予白蛋白輸注均升高不理想。結合患兒持續(xù)慢性腹瀉，全身嚴重濕疹，經(jīng)一系列對癥治療效果差，考慮IPEX綜合征可能性大，向家屬交代基因檢測的必要性，家屬知情同意后決定自動出院，院外隨訪出院2天后死亡。

此病例提示臨床醫(yī)生，PID雖少見，但遇到具有不明原因的，早期表現(xiàn)為頑固性腹瀉、多發(fā)內分泌病、自身免疫現(xiàn)象及生長發(fā)育落后表型的患兒，尤其是自出生后有上述臨床表現(xiàn)的患兒，應懷疑到PID的可能，盡早行基因檢測明確診斷。