血清鋰濃度水平及危急值在精神科的應(yīng)用*

張少川，陳志祥，黃秋燕，張海慶，楊菠，周莉，胡怡，黃朝紅，楊春霞

(云南省精神病醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心1.醫(yī)學(xué)檢驗科；2.精神科；3.藥學(xué)部，昆明 650224)

鋰鹽是精神科常用藥物之一，具有治療指數(shù)低、治療濃度和中毒濃度較為接近的特點，一旦發(fā)生鋰鹽中毒，可引起神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)等多方面的損害，嚴(yán)重者可昏迷，并伴有心、腎功能衰竭而導(dǎo)致死亡[1-2]。同時，精神疾病患者存在主訴能力和依從性較差、溝通困難等特點。因此精神病?？漆t(yī)院在使用鋰鹽時進行碳酸鋰濃度監(jiān)測以及制定鋰離子危急值報告制度顯得尤為重要。筆者在本研究通過回顧分析某三級甲等精神病?？漆t(yī)院碳酸鋰的監(jiān)測數(shù)據(jù)、危急值發(fā)生率、患者不良反應(yīng)、臨床處置及實驗室內(nèi)樣本周轉(zhuǎn)時間(turnaround time，TAT)等，為進一步規(guī)范精神病?？漆t(yī)院碳酸鋰的使用、完善危急值報告制度，提高精神病?？漆t(yī)院的醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 從我院實驗室信息系統(tǒng)(laboratory information system，LIS)采集2015年1月—2018年5月共計1915例患者鋰離子監(jiān)測資料，包括住院/門診號、患者性別、年齡、樣本采集時間和接收時間、鋰離子監(jiān)測結(jié)果、報告審核上傳時間、危急值上報記錄等。若為危急值則再次通過醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)調(diào)閱其病歷資料，補充其用藥情況、不良反應(yīng)、臨床處置等，對以上信息進行回顧性統(tǒng)計分析。本研究經(jīng)過本院倫理委員會審核通過。

1.2實驗方法

1.2.1監(jiān)測儀器及試劑 使用羅氏Roche AVL9181電解質(zhì)分析儀(直接電極法)，試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品均為Roche原裝進口，檢測線性范圍0.1～6.0 mmol·L-1，每日進行室內(nèi)質(zhì)量控制并確保在控。年度室內(nèi)質(zhì)量控制變異系數(shù)<1.57%。國家級室間質(zhì)量評價能力驗證(proficiency test，PT)> 90分。

1.2.2參考范圍及危急值的設(shè)定 鋰離子參考范圍根據(jù)神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會(Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie，AGNP)的治療藥物監(jiān)測(TDM)專家組發(fā)表的2011版、2017版精神藥物治療藥物監(jiān)測實用指南[3-4]，碳酸鋰說明書以及我院實際情況設(shè)定為0.40～1.20 mmol·L-1。危急值的制定在參考AGNP，并且協(xié)同醫(yī)務(wù)部對臨床科室發(fā)放“醫(yī)學(xué)檢驗科危急值建立征求意見表”后共同協(xié)商設(shè)定為≥1.50 mmol·L-1。危急值報告采用網(wǎng)絡(luò)與電話相結(jié)合的方式進行，即臨床醫(yī)師在HIS上接收危急值電子報告后進行網(wǎng)絡(luò)確認，同時檢驗報告人再進行電話通知護理人員進行危急值確認。

2 結(jié)果

2.1臨床資料 1915例進行鋰離子監(jiān)測患者中，年齡12～86 歲，平均(39.14±16.28)歲；男577例(30.1%)，年齡12～85歲，平均(40.13±19.31)歲；女1338例(69.9%)，年齡12～86歲，平均(38.75±14.77)歲。男、女性患者平均年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-1.52，P>0.05)。

2.2性別與鋰離子濃度及水平分布 1915例患者鋰離子監(jiān)測數(shù)據(jù)中，鋰離子濃度中位數(shù)為0.66(0.47，0.87)mmol·L-1，男性0.62(0.42，0.81)mmol·L-1，女性0.69(0.49，0.90)mmol·L-1。女性患者鋰離子濃度略高于男性，男女患者鋰離子中位數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-4.261，P<0.01)，鋰離子危急值濃度男女之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-0.451，P>0.05)。其中低于有效治療濃度范圍335例(17.49%)，處于有效治療濃度范圍1462例(76.34%)，高于治療濃度范圍118例(6.16%)，其中達到危急值范圍39例。鋰離子危急值發(fā)生率為2.04%，濃度為1.75(1.62，0.90)mmol·L-1；男9例危急值發(fā)生率為1.56%，濃度為1.75(1.53，2.09)mmol·L-1，女30例危急值發(fā)生率為2.24%，濃度為1.76(1.62，2.03)mmol·L-1，女性患者鋰離子危急值的發(fā)生率高于男性，見表1。

表1 性別與鋰離子濃度水平分布

2.3年齡與鋰離子濃度 在不同年齡組中，鋰離子濃度隨著年齡的增加呈遞減趨勢，<18歲患者鋰離子濃度最高0.71(0.55，0.94)mmol·L-1，不同年齡組間鋰離子濃度之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，危急值不同年齡段間鋰離子濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但危急值的發(fā)生率隨著年齡的增加而升高，見表2。

表2 年齡與鋰離子濃度

2.4鋰離子TAT 我院TAT規(guī)定，生化常規(guī)采樣至樣本接收為120 min，接收至發(fā)出報告420 min，采樣至報告600 min。本文中，采樣至接收為83 min，接收至發(fā)出報告59 min，整個鋰離子監(jiān)測從樣本采集到發(fā)出報告共計需要151 min，當(dāng)出現(xiàn)危急值時TAT均有大幅度縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 鋰離子監(jiān)測實驗室周轉(zhuǎn)時間

2.5鋰離子危急值患者不良反應(yīng) 39例危急值中，除3例門診病歷中未提示不良反應(yīng)，36例(男/女：7/29)中32例在病程記錄中均提示不良反應(yīng)，4例提示未出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率達88.89%，其中以神經(jīng)系統(tǒng)為主(52.78%)，7例男性患者均出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為100.00%，女性患者不良反應(yīng)發(fā)生率為86.21(25/29)，見表4。

表4 36例鋰離子危急值不良反應(yīng)

2.6鋰離子危急值臨床處置情況 39例危急值中，鋰鹽服藥劑量為750 mg·d-1的3例，1000 mg·d-1的28例，1500 mg·d-1的6例，2例由于患者自行服藥劑量(>10 000 mg)導(dǎo)致中毒，臨床處置率為100%，處置方式：降低服藥劑量23例(58.97%)，停止服藥14例(35.90%)，緊急搶救2例(5.13%)。

3 討論

中國醫(yī)院協(xié)會2007年在《患者安全目標(biāo)》文件中首次闡述危急值這一概念，其中明確要求“建立臨床實驗室危急值報告制度”[5]。國家衛(wèi)生計劃生育委員會《臨床檢驗專業(yè)醫(yī)療質(zhì)量控制指標(biāo)》(2015版)中提出檢驗人員其中一項極為重要的工作就是有效處理異常檢驗結(jié)果，并有效建立危急值制度等[6]，2016年中華醫(yī)學(xué)會檢驗醫(yī)學(xué)分會臨床實驗室管理學(xué)組把危急值(critical value)定義為能夠提示患者生命處于危險/危急狀態(tài)的檢查數(shù)據(jù)/結(jié)果，此時臨床應(yīng)立即采取緊急適宜的搶救措施[7]。經(jīng)過十多年的發(fā)展，危急值報告制度得到醫(yī)護人員的廣泛認可和重視，在各管理部門、協(xié)會組織以及醫(yī)務(wù)工作者的共同努力下日趨規(guī)范。

被精神科醫(yī)師廣泛使用的鋰鹽是目前公認的一線心境穩(wěn)定劑，可用于治療躁狂和抑郁交替發(fā)作的雙相情感性精神障礙等多種精神疾病。其急性治療的血鋰濃度為0.6～1.2 mmol·L-1，維持治療的血鋰濃度為0.4～0.8 mmol·L-1，超過1.4 mmol·L-1容易出現(xiàn)中毒癥狀(可出現(xiàn)腦病綜合征，如意識模糊、震顫、反射亢進、癲發(fā)作乃至昏迷、休克、腎功能損害等)，達到1.5～2.0 mmol·L-1以上可能危及生命[8-9]。但是目前國內(nèi)外鋰離子危急值的設(shè)定沒有統(tǒng)一的界限，多設(shè)置在1.2～3.0 mmol·L-1范圍內(nèi)[3-4，10-12]，我院在制定鋰離子危急值時也存在爭議，實驗室推薦為≥2.0 mmol·L-1，但臨床認為鋰鹽治療指數(shù)低，治療濃度與中毒濃度較為接近。一方面精神疾病患者存在其特殊性，當(dāng)患者軀體出現(xiàn)異常時，不能及時準(zhǔn)確與醫(yī)務(wù)人員進行表述，而且與鋰鹽合并使用的其他精神科藥物也存在較多不良反應(yīng)，可能會掩蓋部分精神疾病患者臨床癥狀。另一方面由于鋰鹽不良反應(yīng)的個體差異很大，在以往的臨床案例中，有多位學(xué)者報道血清鋰濃度正常而患者發(fā)生鋰中毒[13-14]。臨床醫(yī)護人員主要依靠實驗室的檢測報告和更加認真細致的臨床觀察進行診斷和治療。尤其是出現(xiàn)危急值時，對挽救患者的生命提供極其重要的參考依據(jù)，因此對于鋰離子危急值的設(shè)置需更加謹慎小心，建議危急值設(shè)置應(yīng)該略低一些，經(jīng)醫(yī)務(wù)部、實驗室和臨床三方綜合協(xié)商后我院鋰離子危急值設(shè)置為≥1.50 mmol·L-1。結(jié)合研究中39例危急值100%的臨床處置率和88.89%不良反應(yīng)發(fā)生率來看，我院鋰鹽危急值的設(shè)置較為合理，并且得到臨床醫(yī)師的認可。

本文中我院76.34%患者血鋰濃度處于有效治療濃度范圍，高于時麗等[15]報道的64.2%而低于王平[16]報道的80.13%。盡管我院鋰鹽治療藥物濃度監(jiān)測工作開展多年，臨床醫(yī)師根據(jù)TDM結(jié)果對患者進行個體化用藥指導(dǎo)，取得一定的成效。但仍然有17.49%患者達不到治療濃度，未獲得較好的治療效果，而4.13%患者血鋰濃度高于治療濃度，面臨不良反應(yīng)的巨大風(fēng)險，進一步提示臨床在使用鋰鹽治療期間除密切觀察病情外，應(yīng)重視對血鋰濃度的監(jiān)測。

女性患者鋰離子濃度高于男性(P<0.01)，同時女性患者危急值的發(fā)生率也高于男性。從鋰的生物利用度分析，女性體質(zhì)量較男性平均低16%，每千克體質(zhì)量血清容量較男性低6%，體內(nèi)脂肪含量較男性高11%，由于親脂性藥物存留于脂肪組織，導(dǎo)致半衰期延長，女性廓清和排出低于男性，相同劑量下女性血藥高于男性[17]。

從鋰鹽的藥動學(xué)來分析，鋰鹽在體內(nèi)不降解，絕大部分經(jīng)腎排出，80%由腎小管重吸收，隨著年齡的增加，排泄時間減慢，成人半衰期為12～24 h，少年為18 h，老年人為36～48 h，應(yīng)該隨著年齡的增加鋰離子濃度逐漸增加。然而在不同年齡組中，隨著年齡的增加鋰濃度逐漸遞減，不同年齡組間鋰離子濃度差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。<18歲患者血清鋰濃度最高。考慮為患者服藥量不同而導(dǎo)致，但由于總體樣本量過大，使用SPSS進行住院/門診號的隨機抽樣(simple random sampling)，每個年齡段(<18歲，18～65歲，>65歲)隨機抽取10例患者，統(tǒng)計其日均鋰鹽劑量，<18歲為1025(750～1250) mg，18～65歲為1050(500～1500) mg，>65歲為475(250～500) mg。有較多學(xué)者[18-19]研究認為鋰鹽對兒童的療效、不良反應(yīng)與成人相似，兒童對鋰的耐受普遍良好。鑒于此，我院兒童患者服藥劑量接近成人，導(dǎo)致兒童血藥濃度高于成人。另外，老年患者由于半衰期較長等原因，我院醫(yī)師對老年患者的鋰鹽使用相當(dāng)謹慎，用藥劑量遠低于兒童和中年，導(dǎo)致血鋰濃度較低。

1915例患者鋰離子監(jiān)測TAT中，3個時間段均低于我院生化常規(guī)檢驗規(guī)定的報告時間，特別是出現(xiàn)危急值時TAT均大幅度縮短，在非急診標(biāo)本的情況下采樣至接收縮短至59 min，接收至報告縮短至39 min，整個檢驗流程僅需要100 min，比生化常規(guī)縮短500 min，比鋰離子監(jiān)測常規(guī)樣本縮短51min。我院從2015年5月1日開始執(zhí)行《臨床檢驗專業(yè)醫(yī)療質(zhì)量控制指標(biāo)2015版》到執(zhí)行WST496-2017 《臨床實驗室質(zhì)量指標(biāo)》，在4年多的實踐運用中不斷縮短TAT時間，得到廣大醫(yī)護人員的認可。特別是鋰離子的監(jiān)測作為精神病?？漆t(yī)院的特色項目，由于其臨床使用的特殊性，盡管樣本為常規(guī)樣本，無論醫(yī)護人員還是實驗室人員，均充分認識到鋰離子中毒對患者造成的危害，使鋰離子檢測的TAT大幅度縮短。

39例危急值患者中(除3例未提示用藥后情況)，不良反應(yīng)發(fā)生率達88.89%(32/36)，其中以神經(jīng)系統(tǒng)為主，血液系統(tǒng)和消化系統(tǒng)次之，同時出現(xiàn)2個系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者達25%，與張紓等[2]報道的652例鋰鹽不良反應(yīng)累及系統(tǒng)比例不一致，高于2016年《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告》中精神系統(tǒng)藥品不良反應(yīng)/事件累及系統(tǒng)排名(神經(jīng)系統(tǒng)損害33.7%、胃腸損害18.2%、心血管系統(tǒng)損害10.3%)。由于本文報道的是發(fā)生鋰鹽危急值后的不良反應(yīng)，患者不良反應(yīng)相對較為嚴(yán)重，不良反應(yīng)以神經(jīng)系統(tǒng)為主，在神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的掩蓋下部分其他不良反應(yīng)表現(xiàn)不是很明顯，導(dǎo)致臨床醫(yī)師難以進行描述和記錄。

綜上所述，鋰鹽的個體化差異較大，長期大量使用鋰鹽，會引起一系列的副作用甚至毒性反應(yīng)[1-2，8]；而且細胞內(nèi)鋰離子的排出較慢，可延長中毒持續(xù)時間；為確保用藥安全，對于使用鋰鹽治療的患者，建議定期監(jiān)測鋰離子濃度；同時建立符合本院實際的危急值報告制度，可以促進醫(yī)、護、技間的各環(huán)節(jié)的配合與協(xié)調(diào)，進而減少醫(yī)療事故的發(fā)生，確保患者生命安全。