血清刺激性甲狀腺球蛋白水平在分化型甲狀腺癌診斷及預后預測中的價值

吳 捷, 王 歡, 梁昌平, 王 敏, 何 濤

(四川省攀枝花市中心醫(yī)院, 1. 核醫(yī)學科, 2. 內(nèi)分泌科, 四川 攀枝花, 617067)

甲狀腺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，其中甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡狀癌等分化型甲狀腺癌(DTC)占絕大多數(shù)[1-2]。經(jīng)積極手術(shù)治療后，多數(shù)DTC患者的預后較為理想，但也有部分患者會出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，影響患者的生命安全及生活質(zhì)量[3-4]。超聲是甲狀腺疾病早期篩查的最常用手段，但由于頸部肌肉組織遮擋及超聲本身的敏感度有限等問題，其早期預警或診斷DTC復發(fā)轉(zhuǎn)移的價值不高。因此，尋找對DTC患者術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移評估較為敏感及可靠的非超聲手段是目前臨床研究的重點。甲狀腺球蛋白(Tg)是甲狀腺濾泡上皮細胞合成并儲存于甲狀腺濾泡腔內(nèi)的一種甲狀腺特異性蛋白，生理狀態(tài)下人體循環(huán)血液中Tg含量極少，常被用來監(jiān)測DTC患者的腫瘤殘留、術(shù)后復發(fā)等情況。術(shù)后刺激性甲狀腺球蛋白(ps-Tg)是DTC患者術(shù)后或未服用/停服甲狀腺激素情況下，促甲狀腺激素水平升至30 mIU/L以上時測定的血清Tg水平。相關(guān)研究[5]指出, ps-Tg指標與術(shù)后殘余甲狀腺組織量、術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移灶的存在等均密切相關(guān)，可能在早期預測甲狀腺癌術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移方面具有一定作用。本研究探討了DTC患者術(shù)后首次131Ⅰ治療前血清ps-Tg水平對遠期復發(fā)轉(zhuǎn)移的預測價值和對后續(xù)131Ⅰ治療的指導價值，旨在為后續(xù)優(yōu)化治療方案、改善治療結(jié)局等提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月—2017年12月在本院接受治療的361例DTC患者作為研究對象，其中男164例，女197例，年齡22～69歲，平均(43.27±9.81)歲。納入標準: ① 接受甲狀腺全切或次全切術(shù)以及頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，經(jīng)術(shù)中組織病理確診為原發(fā)性DTC者; ② 首次確診并接受手術(shù)治療，術(shù)前未接受放化療、內(nèi)分泌治療或其他抗腫瘤治療者; ③ 抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陰性者; ④ 臨床資料完整并簽署知情同意書者。排除標準: ① 合并其他原發(fā)惡性腫瘤疾病者; ② 合并急慢性感染或嚴重心、肝、腎功能不全等可能影響甲狀腺癌治療的其他疾病者。

1.2 血清ps-Tg水平測定

于DTC患者術(shù)后1～3個月、首次131Ⅰ治療前，留取其外周靜脈血標本，分離血清后采用電化學發(fā)光儀測定ps-Tg水平。

1.3 觀察指標

評價患者的臨床病理特征，并觀察患者術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移情況。臨床病理特征中共納入性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤最大直徑、病灶數(shù)量、腫物與甲狀腺被膜的關(guān)系、腫物內(nèi)部微鈣化情況、腫物內(nèi)部及周邊血流8項。所有DTC患者于手術(shù)結(jié)束當日開始隨訪，隨訪時間截至2020年1月或該時點前出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移的時間。根據(jù)隨訪期內(nèi)是否發(fā)生復發(fā)轉(zhuǎn)移，將DTC患者分為復發(fā)轉(zhuǎn)移組、未復發(fā)轉(zhuǎn)移組。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)后血清ps-Tg水平與DTC患者臨床病理特征的關(guān)系

不同性別、年齡、腫物內(nèi)部微鈣化情況患者的血清ps-Tg水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 不同腫瘤位置、腫瘤最大直徑、病灶數(shù)量、腫物與甲狀腺被膜的關(guān)系、腫物內(nèi)部及周邊血流患者的術(shù)后血清ps-Tg水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 術(shù)后血清ps-Tg水平與DTC患者臨床病理特征的關(guān)系

2.2 DTC復發(fā)轉(zhuǎn)移情況與術(shù)后血清ps-Tg水平的關(guān)系

將隨訪期內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移的38例DTC患者納入復發(fā)轉(zhuǎn)移組，其余323例患者納入非復發(fā)轉(zhuǎn)移組。復發(fā)轉(zhuǎn)移組患者術(shù)后血清ps-Tg水平為(13.99±2.12)ng/mL, 高于非復發(fā)轉(zhuǎn)移組的(12.87±1.54) ng/mL, 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 DTC患者術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的Cox分析

建立Cox比例風險回歸模型，以DTC患者術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移狀況為因變量，賦值1=術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移(38例患者), 0=否(323例患者),t=術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移經(jīng)歷的時間。以術(shù)后血清ps-Tg水平及單因素分析(表1)中P<0.10的因素為自變量。其中術(shù)后血清ps-Tg資料參考2組總均值及中值進行分段(分層)，轉(zhuǎn)化為二分類變量，以提高統(tǒng)計效率并使回歸結(jié)果清晰?；貧w過程采用逐步后退法，以進行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α剔除=0.10, α入選=0.05。回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后血清ps-Tg水平≥13.23 ng/mL、腫瘤最大直徑≥1 cm、多病灶、腫物與甲狀腺被膜邊界欠清晰或不清晰、腫物內(nèi)部及周邊血流豐富或較豐富是DTC患者術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 DTC患者術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的Cox分析

2.4 DTC患者術(shù)后血清ps-Tg水平對遠期復發(fā)轉(zhuǎn)移的預測價值

以復發(fā)轉(zhuǎn)移組為陽性樣本，以非復發(fā)轉(zhuǎn)移組為陰性樣本，并采用組段建模模式(被分析指標按樣本總水平數(shù)值范圍劃分為若干個組段)，建立ROC曲線(折線)，再以軟件擬合之ROC曲線讀取約登指數(shù)最大值點，計算對應(yīng)理論閾值和敏感度、特異度。ROC曲線分析結(jié)果顯示, DTC患者術(shù)后血清ps-Tg水平預測術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的最佳截斷值為13.60 ng/mL, 曲線下面積(AUC)為0.743, 95%CI為0.555～0.995, 對應(yīng)的靈敏度、特異度分別為0.711、0.795。見圖1。

圖1 術(shù)后血清ps-Tg水平預測DTC患者頸部淋巴結(jié)復發(fā)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

3 討 論

DTC最理想的治療方式是及時手術(shù)切除腫瘤，該腫瘤“惰性較大”，治療后患者生存時間較其他惡性腫瘤患者明顯延長，但仍有部分患者術(shù)后出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，流行病學調(diào)查[6-8]顯示DTC患者術(shù)后10年的復發(fā)轉(zhuǎn)移率為15%～25%。因此，對DTC患者術(shù)后進行長期隨訪并早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移十分必要。研究[9]指出, DTC患者術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移可能是一個多因素參與的過程，目前尚未明確與其復發(fā)轉(zhuǎn)移直接相關(guān)的監(jiān)測指標，這可能是患者復發(fā)轉(zhuǎn)移無法被及時發(fā)現(xiàn)、貽誤二次治療時機的重要原因之一。關(guān)于ps-Tg與DTC療效關(guān)系的研究臨床已有報道，如劉欣迪等[10]指出甲狀腺乳頭狀癌患者首次131Ⅰ治療前刺激性甲狀腺球蛋白與促甲狀腺激素比值(ps-Tg/TSH)低水平提示治療效果較好，武標等[11]認為甲狀腺乳頭狀癌131Ⅰ治療后ps-Tg水平對臨床療效具有一定評估價值。在ps-Tg預測DTC復發(fā)轉(zhuǎn)移方面, ZANELLA A等[12]指出術(shù)后ps-Tg水平是兒童和青少年DTC的重要預后因素之一，在預測年輕DTC患者的持續(xù)性疾病風險方面顯示出很高的準確性。近年關(guān)于ps-Tg與131Ⅰ治療后疾病狀態(tài)及預后的關(guān)系備受關(guān)注，但仍缺乏ps-Tg監(jiān)測DTC患者術(shù)后病情變化的具體推薦值。本研究以此為切入點，探討了DTC患者術(shù)后、131Ⅰ治療前血清ps-Tg水平對患者具體病情的評估及預后的預測作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤位置、腫瘤最大直徑、病灶數(shù)量、腫物與甲狀腺被膜的關(guān)系、腫物內(nèi)部及周邊血流均與DTC患者術(shù)后血清ps-Tg水平關(guān)系密切，其中腫瘤位置近背側(cè)、腫瘤最大直徑≥1 cm、多病灶、腫物與甲狀腺被膜邊界欠清晰或不清晰、腫物內(nèi)部及周邊血流豐富或較豐富者的血清ps-Tg水平較高。上述病理特征已在既往研究[13-14]中被證實與DTC患者病情、預后等直接相關(guān)，故推測術(shù)后血清ps-Tg水平也與DTC患者的病情、預后存在緊密聯(lián)系。本研究將包括術(shù)后血清ps-Tg水平在內(nèi)的指標納入DTC患者術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移Cox分析中，發(fā)現(xiàn)除上述已知臨床病理特征外，術(shù)后血清ps-Tg水平較高也是DTC患者術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。在手術(shù)殘余甲狀腺組織體積相似的情況下，不少研究[15-16]指出術(shù)后ps-Tg水平可客觀反映復發(fā)轉(zhuǎn)移甲狀腺癌病灶的存在，癌細胞迅速分泌ps-Tg并使其在循環(huán)血中的分布水平出現(xiàn)波動，故在DTC復發(fā)轉(zhuǎn)移早期即已存在血清ps-Tg水平的明顯改變。

鑒于術(shù)后ps-Tg水平異常升高與DTC患者復發(fā)轉(zhuǎn)移間存在緊密聯(lián)系，若該指標能早期篩查復發(fā)轉(zhuǎn)移高危人群并用于后續(xù)131Ⅰ治療的指導，則可能在降低DTC復發(fā)轉(zhuǎn)移率和優(yōu)化患者生存結(jié)局方面發(fā)揮重要作用。本研究ROC曲線分析顯示，術(shù)后血清ps-Tg水平對DTC患者遠期復發(fā)轉(zhuǎn)移具有早期預測價值，其預測臨界值為13.60 ng/mL, 靈敏度、特異度分別達0.711、0.795, 基本明確術(shù)后ps-Tg水平可用于后續(xù)臨床DTC復發(fā)轉(zhuǎn)移的監(jiān)測，在既往研究基礎(chǔ)上進一步深入挖掘并為后續(xù)臨床實踐提供了參考。

綜上所述, DTC患者術(shù)后131Ⅰ治療前的血清ps-Tg水平與臨床病理特征密切相關(guān)，且對遠期復發(fā)轉(zhuǎn)移具有早期預測價值，可能是DTC患者病情監(jiān)測、治療方案制定等的可靠參考指標之一，有望在后續(xù)DTC患者治療預后優(yōu)化方面發(fā)揮積極作用。