孤立性肺小結節(jié)及微小結節(jié)惡性概率的預測模型建立

漆 歡，徐珅杰，李 潔，王 翎

（蘇州大學附屬第一醫(yī)院全科醫(yī)學科，江蘇 蘇州 215006）

胸部低劑量CT作為肺癌篩查項目越來越普及，肺結節(jié)的檢出率也越來越高?！斗谓Y節(jié)診治中國專家共識（2018年版）》[1]中按照結節(jié)大小，將直徑為5～10 mm的肺結節(jié)定義為肺小結節(jié)，直徑＜5 mm的肺結節(jié)定義為肺微小結節(jié)。早期肺癌5 年生存率可達70%～90%，而進展期肺癌的5 年生存率僅為4.2%[2-4]。本研究通過分析患者的胸部CT影像學資料和臨床危險因素資料，建立二元Logistic回歸預測模型，與傳統(tǒng)梅奧模型對比來評估模型的診斷效能[5]。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選取2018年01月—2018年11月我院胸外科手術切除肺結節(jié)并取得病理報告者301 例。診斷標準：以術后取得的病理結果為診斷金標準。入選標準：(1)已行手術切除病灶并取得病理結果；(2)初診時胸部CT為薄層平掃，CT提示為孤立性肺結節(jié)（solitary pulmonary nodules, SPN），且直徑≤10 mm。排除標準：(1)電話隨訪失聯(lián)，無法取得完善的臨床資料；(2)目前患有惡性腫瘤，除原發(fā)病灶外有一處及一處以上的遠行轉移。

記錄患者的CT影像學資料：(1)特征：是否具有毛刺征；(2)肺結節(jié)位置：是否位于肺上葉；(3)密度：分為實性、部分實性、純磨玻璃；(4)直徑：肺窗中系統(tǒng)自動測定結節(jié)最長徑，以（mm）為單位記錄；(5)體積：肺窗中自動測定最長徑以及對應的橫徑和高度，根據(jù)類球體體積公式，計算肺結節(jié)體積V＝3/4×π×長徑×橫徑×高度，以（mm3）為單位記錄。

以電話隨訪的方式采集患者的臨床資料：(1)年齡；(2)吸煙史：吸煙20 包/年且戒煙時間小于5 年；(3)惡性腫瘤史：僅有原發(fā)病灶，已手術切除或未切除但病情平穩(wěn)，無明顯復發(fā)、轉移表現(xiàn)；(4)環(huán)境或高危職業(yè)暴露史：如長期有粉塵、石棉、鈹、鈾、氡等接觸者；(5)家族惡性腫瘤史；(6)肺部慢性疾病史：如慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病等持續(xù)時間至少在3 年以上的肺部慢性疾病史。

1.2 統(tǒng)計學軟件及方法 采用SPSS 21.0進行統(tǒng)計學分析，計量資料組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗，按檢驗水準P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。單因素分析結果差異有統(tǒng)計學意義者，采用二元Logistic回歸分析進行多因素分析，篩選出有意義的獨立危險因素，并建立預測模型。通過Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗來評價預測模型的校準能力。采用ROC曲線評估，對比預測模型與梅奧模型的診斷效能。

2 結果

在最終納入研究的301 例患者中，惡性結節(jié)209 例（69.4%），良性結節(jié)92 例（30.6%）。單因素分析結果顯示，性別、吸煙、惡性腫瘤史、環(huán)境或高危職業(yè)暴露史、家族惡性腫瘤史、毛刺征、位置、結節(jié)密度、直徑、體積在肺小結節(jié)及肺微小結節(jié)良惡性兩組之間的差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（見表1）。

表1 影響肺小結節(jié)及肺微小結節(jié)影像及臨床危險因素的單因素分析

將單因素分析差異有統(tǒng)計學意義者，納入二元Logistic回歸多因素分析，結果顯示：吸煙（OR值為4.522）、環(huán)境或高危職業(yè)暴露史（OR值為5.818）、家族惡性腫瘤史（OR值為51.836）、部分實性（OR值為46.694）、純磨玻璃（OR值為7.486），體積越大（100～300 mm3的OR值為12.090，＞300 mm3的OR值為16.025）在肺小結節(jié)及肺微小結節(jié)良惡性兩組之間的差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（見表2），均為肺小結節(jié)與肺微小結節(jié)惡性概率相關的獨立危險因素。

表2 影響肺癌發(fā)生的多因素二元Logistic回歸分析

以多因素Logistic回歸分析結果，建立預測模型：X＝-5.370+1.509×(吸煙)+1.761×(暴露史)+3.948×(家族史)+3.844×(部分實性)+2.013×(純磨玻璃)+2.492×(體積大小為100～300 mm3)+2.774×(體積大小為＞300 mm3)；P（惡性概率）＝ex/(1+ex)。注：e為自然數(shù)的對數(shù)，體積的單位是mm3。有吸煙，環(huán)境或高危職業(yè)暴露史，家族惡性腫瘤史，結節(jié)密度為部分實性、純磨玻璃，體積大小100～300 mm3、體積大于300 mm3為則分別記為＝1，否則＝0。在Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗中，結果提示：χ2＝6.813，P＝0.557＞0.05，P值較大，提示預測模型有較好的校準能力。

根據(jù)預測模型及梅奧模型繪制ROC曲線（見圖1），比較兩模型的曲線下面積AUC（見表3）可知，預測模型：AUC曲線下面積為0.977，截斷值為0.81，敏感度89.5%，特異度97.8%；梅奧模型：AUC曲線下面積為0.581，截斷值為0.05，敏感度62.2%，特異度53.3%；兩種模型均可作為診斷肺小結節(jié)及肺微小結節(jié)惡性概率的預測指標，預測模型AUC曲線下面積大于傳統(tǒng)梅奧模型AUC曲線下面積，說明根據(jù)獨立危險因素建立的二元Logistic惡性概率預測模型具有更高的診斷效能。

圖1 預測模型及梅奧模型的ROC曲線對比

表3 ROC曲線下面積計算

3 討論

SPN是指被充氣肺組織完全包繞的直徑≤3 cm的局灶性、類球體致密影，不伴有肺門及縱隔淋巴結腫大、肺不張和胸腔積液等表現(xiàn)。本研究依據(jù)目前國內(nèi)外影響力較大的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）肺癌篩查指南、費萊舍爾學會（Fleischner Society）肺結節(jié)處理策略指南、美國胸科醫(yī)師學會（American College of Chest Physicians, ACCP）肺癌診療指南、肺結節(jié)的評估亞洲共識[5]，探究相關臨床特征及CT影像特征建立預測模型，使模型能具有更好的普遍性和適用性。

本模型的臨床危險因素包括吸煙、環(huán)境或高危職業(yè)暴露史、家族惡性腫瘤史，并未提示年齡、惡性腫瘤史具有相關性，有研究[6]表明，年齡、惡性腫瘤史均與肺癌的發(fā)生相關，40 歲以后惡性SPN發(fā)病率逐漸升高。有惡性腫瘤病史的患者，其惡性SPN發(fā)生率可高達42%[6]?？紤]肺結節(jié)較小時多無癥狀，常由健康體檢發(fā)現(xiàn)，而體檢篩查人群則多為健康中年人群，本研究選取的樣本可能存在年齡偏倚，既往有惡性腫瘤病史患者樣本量可能較小，可考慮進一步擴大樣本量后，再進行更深入的研究。

梅奧模型及Helen等[7]的研究指出右肺上葉是惡性SPN的好發(fā)部位，然而在本研究中是否位于上葉分布差異并無統(tǒng)計學意義（P＝0.888）。有文獻報道毛刺征對于惡性SPN的陽性預測率可達88%[8]。然而本研究中是否具有毛刺征提示同樣差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.892），考慮可能的原因是本研究選取的肺結節(jié)直徑≤10 mm，結節(jié)較小時形態(tài)改變不明顯，毛刺征的界定具有一定的主觀差異。在陳韻羽等[9]的研究中同樣也支持了毛刺征對于孤立性肺小結節(jié)及微小結節(jié)的定性診斷無顯著意義。目前各大指南及共識均以肺結節(jié)密度及直徑大小進行分類，制定治療、管理方案[5]。Henschke等[10]的研究指出，實性結節(jié)與純磨玻璃結節(jié)惡性概率遠遠低于部分實性結節(jié)，惡性概率分別為7%、18%、63%。這與本研究的結果具有一致性，純磨玻璃結節(jié)OR值為7.486，部分實性磨玻璃結節(jié)OR值高達46.694。結節(jié)大小是SPN的獨立危險因素。本研究在記錄結節(jié)直徑的同時，通過自動測定肺窗中與之對應的橫徑和高度，計算肺結節(jié)體積。按直徑分類的三個亞組在良、惡性兩組中的分布差異并無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而按照體積分類的三個亞組差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。根據(jù)OR值可以判定體積越大（100～300 mm3的OR值為12.090，＞300 mm3的OR值為16.025），其惡性概率風險越高。所以，本研究認為體積對于肺小結節(jié)及肺微小結節(jié)的惡性概率評估而言，較直徑具有更大的意義。

梅奧診所惡性概率模型是由Swensen等[11]在1997年根據(jù)其一個單中心回顧性研究分析建立的肺結節(jié)危險因素分析模型，是目前應用最廣泛的預測模型之一。然而梅奧預測模型的缺點是建立時間較早，建立時選取X線胸片的數(shù)據(jù)作為模型開發(fā)的檢查工具，隨著目前影像學的發(fā)展，其適用性有待進一步優(yōu)化提高。本研究建立的預測模型結合CT平掃的數(shù)據(jù)為孤立性肺小結節(jié)及肺微小結節(jié)惡性概率的探究，能夠提供更有意義的輔助診斷效能。

本研究存在的諸多局限性：(1)入組的病人均為取得病理結果的患者，臨床評估更傾向高?；颊撸绢A測模型對于未手術的健康隨訪人群可能存在一定偏差，可以在回顧性研究的基礎上為進一步前瞻性研究設計提供參考思路。(2)對于不規(guī)則肺結節(jié)的體積按照球體計算存在一定偏倚。(3)對于密度、毛刺征等影像學危險因素，未能做到具體值量化評估。(4)因肺小結節(jié)及微小結節(jié)相關血液腫瘤指標采集較少，未能將其納入模型危險因素探究，在以后的研究中，希望能夠得到進一步完善。