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    基于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與MDT模式在進(jìn)展期或復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌中的臨床應(yīng)用價值

    2021-06-10 05:20:38段訓(xùn)凰李道生曾祥勝石春燕鄧建華
    實用癌癥雜志 2021年5期
    關(guān)鍵詞:結(jié)腸癌直腸癌精準(zhǔn)

    段訓(xùn)凰 李道生 曾祥勝 石春燕 鄧建華

    我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢,且呈年輕化趨勢,初診時較多患者已屬中晚期,不可完全手術(shù)切除。早期發(fā)現(xiàn)、早期治療、規(guī)范治療和精準(zhǔn)治療仍然是提高結(jié)直腸癌患者生存率的重要途徑。包括使用手術(shù)、放療、化療和靶向免疫治療等手段在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療(multi-disciplinary team,MDT)的作用顯得日益重要。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療概念的提出,尤其是對轉(zhuǎn)移性或者復(fù)發(fā)的晚期結(jié)直腸癌患者,根據(jù)特異性分子標(biāo)志物或基因檢測結(jié)果,可有針對性地進(jìn)行分層治療。

    對非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌接受根治性術(shù)后,伴有高危因素的患者接受輔助化療可減低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。這些復(fù)發(fā)風(fēng)險因素的評估目前仍基于影像學(xué)及病理學(xué)的基礎(chǔ)上做出判斷,在輔助治療過程中亦不可避免地出現(xiàn)部分患者的治療不足或過度治療。然而,一些無明顯高危因素的Ⅱ期結(jié)腸癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移,而有高危因素的患者卻未出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況[1],而且沒有具體的標(biāo)準(zhǔn)模式,則提示我們腫瘤存在異質(zhì)性,也就是具有不同的生物學(xué)行為,而這種異質(zhì)性就會使不同的個體對治療,尤其是放療、化療或靶向治療的敏感性不同。

    我院自2015年開展MDT工作以來,取得了一定的成績和經(jīng)驗。因此本研究聯(lián)合MDT模式及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢測模式用于40例進(jìn)展期或復(fù)發(fā)的結(jié)直腸癌患者的治療,現(xiàn)總結(jié)如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取2018年6月至2019年12月我院收治的進(jìn)展期或復(fù)發(fā)的結(jié)直腸癌患者40例,入選標(biāo)準(zhǔn)包括病理確診,影像評估為進(jìn)展期或復(fù)發(fā),根據(jù)RESIST療效評估標(biāo)準(zhǔn)定義有可測量的靶病灶;腫瘤內(nèi)科制定診療方案并且記錄。

    1.2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢測

    1.2.1 MLH1、MSH2檢測 MLH1、MSH2表達(dá)采用免疫組化技術(shù),結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn):MLH1、MSH2蛋白的表達(dá)陽性均定位于細(xì)胞核內(nèi),依據(jù)染色強(qiáng)度和陽性細(xì)胞率來進(jìn)行計算評分。染色強(qiáng)度的評價標(biāo)準(zhǔn)為0分:無染色,1分:弱染色,2分:中等染色,3分:強(qiáng)染色。陽性細(xì)胞率:0為<1%;1為≥1%~25%;2為>25%~50%;3為>50<75%;4為>75%。最后以染色強(qiáng)度與陽性細(xì)胞率之和作為評分:0~2分為陰性,3~5分為陽性,6~7分為強(qiáng)陽性。

    1.2.2 RAS基因狀態(tài)、BRAF基因狀態(tài)檢測 采用免疫組織化學(xué)SP法進(jìn)行檢測,免疫組織化學(xué)SP試劑盒及DAB 顯色試劑盒購自北京中杉生物技術(shù)有限公司。嚴(yán)格按SP 試劑盒說明書進(jìn)行實驗操作。K-Ras及BRAF蛋白陽性表達(dá)均為細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞膜內(nèi)出現(xiàn)棕黃色細(xì)顆粒,在細(xì)胞靶部位著色者計為陽性細(xì)胞。

    1.2.3 MDT協(xié)作會診 包括影像科、病理科、消化內(nèi)科、腫瘤科、普通外科等。

    1.3 統(tǒng)計分析

    應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析。

    2 結(jié)果

    40例患者中,MLH1、MSH2表達(dá)陽性者39例,MLH1、MSH2陰性者1例;MLH1、MSH2表達(dá)陽性兩者之間具有較好的一致性,表達(dá)陽性率較高,占97.5%。在治療上給予化療聯(lián)合靶向治療,靶向治療藥物選擇西妥昔抗或貝伐珠單抗;MSH1、MSH2表達(dá)缺失者聯(lián)合免疫治療和化療。

    RAS基因野生型占29例,基因突變者11例;BRAF突變者3例,野生型占37例。RAS基因與BRAF基因狀態(tài)不具有同步突變的概率。針對伴有基因突變的患者選擇化療聯(lián)合貝伐珠單抗。

    針對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢測及MDT會診的結(jié)果,更改治療方案有5例,占比12.5%。腫瘤??圃u估和多學(xué)科協(xié)作的評估顯示,腫瘤的TNM分期及治療策略均有所調(diào)整,都可能存在評估不足或者評估過度的問題,在原發(fā)灶的評估中,??圃u估的T3/T4期分別為30例和10例,N分期的評估中,N2/N2以下的分期分別為27和13例,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的分別為34例和6例,接受術(shù)前治療的和直接行手術(shù)治療的分別為34例和6例。在多學(xué)科MDT的評估后,T3/T4期分別為25例和15例,N2/N2以下的分期分別為32和8例,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的分別為28例和12例,接受術(shù)前治療的和直接行手術(shù)治療的分別為36例和4例,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

    表1 MDT評估與??泼庖呓M化檢測評估對TNM分期和治療的影響/例

    3 討論

    全球每年新發(fā)結(jié)直腸癌140萬例,僅次于乳腺癌和肺癌,因結(jié)直腸癌死亡人數(shù)約69萬例,位列惡性腫瘤相關(guān)死因的第4位;在好發(fā)于男性的腫瘤中,結(jié)直腸癌的發(fā)生率居第3 位;在好發(fā)于女性的惡性腫瘤中,結(jié)直腸癌的發(fā)生率排第2 位。早發(fā)現(xiàn)、早治療、規(guī)范治療仍是提高結(jié)直腸癌患者生存率的主要途徑。然而,結(jié)直腸癌患者在被確診時有50%~60%患者的腫瘤已發(fā)生轉(zhuǎn)移,其中80 %~90 %患者的轉(zhuǎn)移為不可切除的肝轉(zhuǎn)移。所以,包括使用手術(shù)、放療、化療和生物治療等手段在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療(multi-disciplinary team,MDT)的作用顯得日益重要[2]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療概念的提出,尤其是對轉(zhuǎn)移性或者復(fù)發(fā)的晚期結(jié)直腸癌患者,根據(jù)特異性的分子標(biāo)志物或基因檢測結(jié)果,有針對性地進(jìn)行分子靶向治療或聯(lián)合化療已成為研究熱點之一[2]。

    隨著人們對腫瘤特征的認(rèn)識越來越深入,以往單純依靠外科手術(shù)治療實體瘤的觀點已遭淘汰,取而代之的是在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上,聯(lián)合外科、 放療、 化療 、 影像學(xué)、 病理學(xué)等多科室專家共同商討最佳治療個體化治療方案的協(xié)作模式。我們國家最新的結(jié)腸癌診治規(guī)范中,就特別強(qiáng)調(diào)了MDT在結(jié)直腸癌規(guī)范中的作用,尤其是進(jìn)展期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。針對非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療模式,目前以完整結(jié)腸系膜切除術(shù)聯(lián)合輔助放、 化療是其Ⅲ期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,輔助化療則推薦選用 奧沙利鉑、氟尿嘧啶等并于圍術(shù)期 6個月內(nèi)完成。對存在腫瘤的高危因素的患者中,如病理為低分化、脈管神經(jīng)侵犯、送檢淋巴結(jié)<12枚、術(shù)前伴有腸梗阻等高危因素的Ⅱ期結(jié)腸癌患者,亦推薦術(shù)后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)輔助化療,從而降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。然而,一些無明顯高危因素的Ⅱ期結(jié)腸癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)、 轉(zhuǎn)移,而有高危因素的患者卻未出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況,而且沒有具體的標(biāo)準(zhǔn)模式,則提示我們腫瘤存在異質(zhì)性,也就是具有不同的生物學(xué)行為,這種異質(zhì)性不僅存在同一個體患者,也存在于不同的患者中。這種差異的存在,就會使不同的個體間對治療,尤其是放療、化療或靶向治療的敏感性不同。

    錯配修復(fù)(MMR)具有修復(fù)DNA堿基錯配,有利于DNA復(fù)制高保真性,有利于維持基因組的穩(wěn)定性和降低自發(fā)性突變等,成員有hMLH-1、hMSH-2、hPMS-1和hPMS-2蛋白,其中hMLH-1和hMSH-2蛋白是MMR家族中的主要成員,在結(jié)直腸癌發(fā)生演變中起重要用。

    近期出版的結(jié)腸癌診治規(guī)范就特別強(qiáng)調(diào)了MDT在結(jié)直腸癌規(guī)范中的作用。目前我國在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展時期,結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)治療和全程管理得到廣泛應(yīng)用,盡管這種技術(shù)發(fā)展和配備不平衡,但帶來的臨床獲益得到我國專家學(xué)者一致認(rèn)同[3-4]。因此我們開展了基于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與MDT模式結(jié)合在進(jìn)展期或復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌中的臨床研究,通過精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢測包括MLH1、MSH2、RAS基因狀態(tài)、BRAF基因狀態(tài)等、MDT團(tuán)隊會診協(xié)作[5],制定治療決策,更改治療方案有5例,占比12.5%,這與既往的研究結(jié)論具有一致性,也體現(xiàn)了基因檢測及多學(xué)科的綜合治療在進(jìn)展期腸癌或晚期腸癌中的應(yīng)用價值;腫瘤的TNM分期及治療策略均有所調(diào)整。專科評估都可能存在評估不足或者評估過度的問題,在原發(fā)灶的評估中,??圃u估的T3/T4期分別為30例/10例,N分期的評估中,N2/N2以下的分期分別為27和13例,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的分別為34例和6例,接受術(shù)前治療的和直接行手術(shù)治療的分別為34例和6例。經(jīng)多學(xué)科MDT評估后,T3/T4期分別為25例和15例,N2/N2以下的分期分別為32和8例,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的分別為28例和12例,接受術(shù)前治療的和直接行手術(shù)治療的分別為36例和4例,盡管差異未達(dá)統(tǒng)計學(xué)意義,但多學(xué)科會診在局部腫瘤侵犯與區(qū)域淋巴結(jié)鑒別方面還是顯示出更多的積極意義,部分研究未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異可能與本研究的樣本量相對偏小有關(guān),希望通過擴(kuò)大樣本量及多中心的評估來進(jìn)一步證實多學(xué)科會診的具體的價值。

    從我們的研究結(jié)果可以看到,不同的患者中存在MLH1、MSH2、RAS基因狀態(tài)、BRAF基因狀態(tài)的表達(dá)差異,這種差異同樣會給我們的臨床治療選擇提供更多的證據(jù)。

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