結(jié)直腸癌根治性手術(shù)聯(lián)合免疫治療的效果及ERRα和ERRβ蛋白水平變化觀察

王高翔 張 敏 赫 鵬

結(jié)直腸癌是當(dāng)前臨床上常見的1種胃腸道惡性腫瘤，患者早期多數(shù)并沒有明顯的臨床癥狀，但是隨著病情的發(fā)展，患者會出現(xiàn)便秘、排血便、腹瀉以及腹痛等癥狀，晚期患者可出現(xiàn)體重下降和嚴(yán)重貧血等，死亡率較高。當(dāng)前手術(shù)治療為結(jié)直腸癌患者根治的唯一途徑，并對手術(shù)之后的患者配合輔助放化療[1]。相關(guān)研究顯示[2-3]，目前輔助放化療能夠降低結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率的20%～30%，但是當(dāng)前已經(jīng)到達了瓶頸期，應(yīng)用聯(lián)合分子靶向治療藥物也不能夠再對患者的生存期與復(fù)發(fā)率產(chǎn)生影響，而且患者在接受放化療的過程中，免疫功能也會受到影響，需要在原有治療的方法上應(yīng)用新的治療方案來提升治療效率和遠期生存率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2017年1月到2020年7月共收治的500例結(jié)直腸癌患者，隨機分為觀察組與對照組，每組250例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均知情并簽署同意書；患者無周圍組織廣泛浸潤；經(jīng)過病理學(xué)和影像學(xué)檢查確診為結(jié)直腸癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在精神障礙的患者；免疫功能和凝血功能障礙的患者；出現(xiàn)嚴(yán)重腹腔黏連、嚴(yán)重感染和遠端轉(zhuǎn)移的患者；既往有過腹腔部位手術(shù)史的患者。2組患者一般資料對比無顯著差異(P>0.05)，如表1所示。

表1 2組患者一般資料

1.2 方法

所有患者均行直腸癌根治術(shù)，術(shù)后觀察組接受聯(lián)合療法[化療+自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK細(xì)胞)免疫治療]，具體操作如下：收集研究對象50 ml外周血，分離后收集外周血單個核細(xì)胞(PBMC)，并將其置于培養(yǎng)液中，通過細(xì)胞因子活化作用將其誘導(dǎo)為CIK細(xì)胞；之后擴大培養(yǎng)，并分別采用細(xì)菌、內(nèi)毒素以及真菌檢驗，檢驗合格2周后回輸；給予患者奧沙利鉑(130 mg/m2)、亞葉酸鈣(CF；75 mg/m2)和5-Fu(425 mg/m2)等藥物進行輔助化療。在此基礎(chǔ)上，給予患者3個療程CIK細(xì)胞免疫治療。每個療程均于采血第2天進行化療，化療后7 d進行回輸。對照組患者術(shù)后接受奧沙利鉑、CF和5-FU等藥物常規(guī)化療[4]。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：采用RT-PCR法分別檢測2組患者癌及癌旁組織mRNA的表達，觀察并記錄2組患者癌組織ERRα、癌旁組織ERRα、癌組織ERRβ以及癌旁組織ERRβ的平均值；觀察并記錄2組患者血液系統(tǒng)異常、胃腸道異常、過敏、脫發(fā)等不良反應(yīng)情況；治療結(jié)束后，通過電話或微信方式對患者進行最長3年的隨訪調(diào)查，對比2組患者的1年生存率與3年生存率。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)歐洲癌癥研究與組織生命質(zhì)量核心量表來判定患者的治療效果[5]，患者治療3個療程之后，將治療效果分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定與進展，完全緩解率+部分緩解率=總有效率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療效果對比

觀察組的治療總有效率為90.4%，顯著高于對照組的74.8%(χ2=21.166，P=0.001)，如表2所示。

表2 2組患者治療效果對比(例，%)

2.2 2組患者治療前后ERRα、ERRβ蛋白水平變化比較

2組患者治療后的癌組織和癌旁組織ERRα、ERRβ蛋白水平明顯比治療前降低了(P<0.05)。治療后觀察組癌組織和癌旁組織ERRα、癌組織和癌旁組織ERRβ蛋白水平明顯比對照組患者更低(P<0.05)，如表3所示。

表3 2組患者治療前后ERRα、ERRβ蛋白水平變化比較

2.3 2組患者治療后不良反應(yīng)對比

對照組患者不良反應(yīng)的總發(fā)生率為49.6%，觀察組患者不良反應(yīng)的總發(fā)生率為14.0%，觀察組顯著低于對照組(P<0.05)，如表4所示。

表4 2組患者治療后不良反應(yīng)對比(例，%)

2.4 2組患者治療后遠期生存率對比分析

觀察組患者的1年生存率和3年生存率明顯高于對照組(P<0.05)，如表5所示。

表5 2組患者治療后遠期生存率對比分析(例，%)

3 討論

CIK細(xì)胞屬于一種T淋巴細(xì)胞，當(dāng)前臨床上多數(shù)用其進行免疫治療，CIK細(xì)胞的殺瘤譜廣，細(xì)胞毒作用和增殖能力都比較強，能夠快速、有效地殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒，在治療結(jié)直腸癌中有著很好的療效，需要與放化療聯(lián)合使用，降低患者的放化療毒副作用，從而降低患者的不良反應(yīng)，安全有效[6-8]。

相關(guān)研究表明[9]，對直腸癌根治術(shù)患者應(yīng)用免疫治療之后，能夠降低ERRα、ERRβ蛋白水平，治療效果確切。ERR被發(fā)現(xiàn)是一類與雌激素受體密切相關(guān)的核受體，同時也是重要的轉(zhuǎn)錄因子，參與人類細(xì)胞生物學(xué)層面行為的多個過程。研究表明[10]ERR在代謝和癌癥等疾病的共同通路上發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。ERR中主要有2個重要的亞型，一種是ERRα，一種是ERRβ。ERRα屬于一種位點特異性的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，研究中被證明會通過直接的蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)解除和雌激素產(chǎn)生相互作用，在當(dāng)前腫瘤研究之中得到廣泛醫(yī)學(xué)研究者關(guān)注。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[11]，ERRα可以促進膀胱癌和三陰性乳腺癌細(xì)胞的發(fā)展與發(fā)生。ERRβ屬于一種和雌激素受體有著很大相似性的蛋白質(zhì)，ERRβ的表達異常在前列腺癌和乳腺癌等腫瘤研究之中有著重要意義。之前許多對于ERR的研究上比較集中于內(nèi)分泌相關(guān)的惡性腫瘤，但是相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)ERR在結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移、發(fā)生發(fā)展與治療預(yù)后中都有著重要作用，同時對于結(jié)直腸癌根治術(shù)與免疫治療之后表達有著重要價值。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率為90.4%，對照組患者的治療總有效率為74.8%，觀察組顯著高于對照組(P<0.05)，由此證明，在對結(jié)直腸癌患者治療過程中，術(shù)后輔助放化療之后聯(lián)合免疫治療，能夠緩解患者病情，效果顯著。相關(guān)研究表明[12]，應(yīng)用輔助放化療之后聯(lián)合免疫治療能夠提升患者的近期療效，對于患者的預(yù)后和疾病緩解有著重要價值，與本研究結(jié)果相符。2組患者治療后的癌組織和癌旁組織ERRα、癌組織和癌旁組織ERRβ蛋白水平明顯比治療前降低了(P<0.05)，觀察組治療后癌組織和癌旁組織ERRα、癌組織和癌旁組織ERRβ蛋白水平明顯比對照組患者更低(P<0.05)。劉海宏等[13]研究結(jié)果顯示：ERRα和ERRβ均在結(jié)腸癌組織中高表達，并共同調(diào)控結(jié)腸癌的惡性程度。另外在對該課題的深入研究之中發(fā)現(xiàn)[14-15]，ERRα在結(jié)直腸癌之中的表達與癌癥的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、癌癥分化程度有著重要關(guān)系，因此輔助放化療聯(lián)合免疫治療能夠之后，可通過ERRα和ERRβ的蛋白水平變化預(yù)估患者的治療效果以及癌癥發(fā)展程度，本文與相關(guān)研究具有一致性。對照組患者不良反應(yīng)的總發(fā)生率為49.6%，觀察組患者不良反應(yīng)的總發(fā)生率為14.0%，觀察組顯著低于對照組(P<0.05)，結(jié)直腸癌根治性手術(shù)與免疫治療能夠減少放化療對患者的傷害，減少患者的不良反應(yīng)；觀察組患者的1年生存率為94.8%，3年生存率為84.4%，對照組患者1年生存率為78.4%，3年生存率為60.8%，觀察組患者的1年生存率和3年生存率明顯高于對照組(P<0.05)，由此證明，結(jié)直腸癌根治性手術(shù)與免疫治療后能夠顯著提升患者的遠期生存率，對于延長患者的生命具有重要的臨床意義。

總而言之，結(jié)直腸癌根治性手術(shù)聯(lián)合免疫治療能夠提升治療效果、減少患者的不良反應(yīng)，降低ERRα、ERRβ蛋白水平，提高患者遠期生存率，值得臨床應(yīng)用推廣。