E-鈣黏蛋白、Ki-67、A20在浸潤性乳腺癌患者中的表達(dá)及其臨床價(jià)值

張衛(wèi)星 張波濤 喬海軍

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，以圍絕經(jīng)期女性較為多見，在接受手術(shù)及化療后，多數(shù)患者可獲得良好的預(yù)后，但腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移仍是患者死亡的主要原因[1]。

鈣黏蛋白家族中的E-鈣黏蛋白(E-cadherin，E-cad)是一種同親型結(jié)合、Ca 離子依賴的轉(zhuǎn)膜糖蛋白，存在于表皮組織中，對(duì)處于胚胎發(fā)育中細(xì)胞的識(shí)別、遷移及組織器官構(gòu)成具有重要作用[2]。研究發(fā)現(xiàn)，E-cad與乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌均有相關(guān)性，惡性腫瘤中E-cad蛋白表達(dá)減少或功能缺失，腫瘤細(xì)胞的粘附性降低，腫瘤加快浸潤和轉(zhuǎn)移[3]。增殖指數(shù)抗原(Ki-67)一種非組蛋白核蛋白，定位于細(xì)胞核，半衰期短，是增殖性細(xì)胞核的標(biāo)志物，代表細(xì)胞增殖水平。研究表明，Ki-67陽性率越高，腫瘤細(xì)胞增殖活性越高，與惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移及預(yù)后高度相關(guān)[4]，是目前臨床檢查腫瘤細(xì)胞增殖活性及預(yù)后判斷常用標(biāo)志物。A20是種泛素編輯酶，是一種抗炎信號(hào)分子，參與機(jī)體免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)及腫瘤轉(zhuǎn)歸，最近研究證實(shí)，A20是各種癌癥中重要的腫瘤抑制因子，其失活為腫瘤細(xì)胞提供存活優(yōu)勢(shì)[5]。

本研究主要探討乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中E-cad、Ki-67、A20表達(dá)情況，分析其表達(dá)與臨床特征及預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年4月至2017年4月于我院手術(shù)的乳腺癌患者73例作為研究對(duì)象，所有研究對(duì)象均為女性，年齡32～86歲，平均(59.61±12.52)歲。73例患者中，浸潤性導(dǎo)管癌63例，浸潤性小葉癌4例，黏液癌1例，浸潤性導(dǎo)管癌合并浸潤性乳頭狀癌5例。所有入選患者均經(jīng)臨床癥狀及病理學(xué)診斷確診為浸潤性乳腺癌，本次化療前均未接受過放療、化療等治療。采集所有患者乳腺癌病理組織標(biāo)本及癌旁正常組織標(biāo)本。

1.2 方法

采用免疫組織化學(xué)對(duì)乳腺癌組織與其癌旁組織中的E-鈣黏蛋白、Ki-67及A20表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 觀察與評(píng)價(jià)指標(biāo)

(1)觀察E-鈣黏蛋白、Ki-67、A20在乳腺癌組織和癌旁組織中的陽性表達(dá)，并將結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析。(2)觀察E-鈣黏蛋白、Ki-67、A20的表達(dá)與患者臨床癥狀間的相關(guān)性。(3)所有患者在術(shù)后出院之日起接受3年隨訪，隨訪方式為電話隨訪，隨訪截止日期為2020年12月1日，隨訪間隔為3個(gè)月。根據(jù)隨訪結(jié)果評(píng)估患者預(yù)后，分析E-鈣黏蛋白、Ki-67、A20的表達(dá)與患者3年預(yù)后的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 E-鈣黏蛋白、Ki-67、A20在乳腺組織中的表達(dá)

E-鈣黏蛋白、Ki-67、A20在乳腺癌組織和癌旁組織中的表達(dá)均具有差異，Ki-67和A20在乳腺癌組織中的陽性表達(dá)顯著高于癌旁組織(P<0.05)，而E-鈣黏蛋白在乳腺癌組織中的陽性表達(dá)明顯低于癌旁組織(P<0.05)，見表1。

表1 E-鈣黏蛋白、Ki-67、A20在乳腺組織中的表達(dá)(例，%)

2.2 E-鈣黏蛋白、Ki-67、A20在浸潤性乳腺癌組織中的表達(dá)及其與臨床特征的關(guān)系

研究結(jié)果顯示，患者E-鈣黏蛋白陽性表達(dá)與乳腺癌組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05)，而與患者的年齡及腫瘤直徑均無關(guān)(P>0.05)；Ki-67陽性表達(dá)與患者組織學(xué)分級(jí)有關(guān)(P<0.05)，但與患者年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤直徑無關(guān)(P>0.05)；A20陽性表達(dá)與患者腫瘤直徑有關(guān)(P<0.05)，但與年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及組織學(xué)分級(jí)無關(guān)(P>0.05)，見表2。

表2 E-鈣黏蛋白、Ki-67、A20在浸潤性乳腺癌組織中的表達(dá)及與臨床特征的關(guān)系/例

2.3 E-鈣黏蛋白、Ki-67、A20表達(dá)與浸潤性乳腺癌預(yù)后的關(guān)系

截止隨訪終點(diǎn)，73例共有21例患者死亡，經(jīng)比較死亡患者與生存患者之間E-鈣黏蛋白、Ki-67、A20陽性率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 E-鈣黏蛋白、Ki-67、A20表達(dá)與浸潤性乳腺癌預(yù)后的關(guān)系/例

3 討論

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤之一，是導(dǎo)致女性癌癥死亡的第二大原因。到2012年止，我國有約170萬乳腺癌患者，死亡人數(shù)達(dá)約52萬，近年來發(fā)病率仍在上升，且開始有年輕化趨勢(shì)[6-7]。浸潤性乳腺癌是乳腺癌的一種常見病理類型，在MRI 上多表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則、分葉狀或類圓形結(jié)節(jié)，邊界模糊，邊緣毛刺[8]。

E-鈣黏蛋白作為鈣黏蛋白家族的重要成員，是一種受鈣離子調(diào)控的嗜堿細(xì)胞粘附因子，能夠維持細(xì)胞間相互作用，穩(wěn)定細(xì)胞骨架，其表達(dá)水平下降會(huì)使細(xì)胞間喪失粘附功能，從而使腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶中脫落，促使上皮間質(zhì)化的發(fā)生，引發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移[9-11]。研究表明，E-鈣黏蛋白在乳腺癌中表達(dá)水平降低預(yù)示著不良預(yù)后[12]。Ki-67蛋白是一種堿性核蛋白，具有蛋白酶性質(zhì)，在細(xì)胞周期的G1、S、G2、M期有一定表達(dá)，在G0期不表達(dá)，因此在維持細(xì)胞周期中起重要作用，其表達(dá)水平可以反映細(xì)胞增殖情況。研究表明Ki-67能夠反映惡性腫瘤的增殖率，可作為判斷腫瘤預(yù)后的指標(biāo)之一[13-15]。A20蛋白又名腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白3，是內(nèi)皮細(xì)胞受到腫瘤壞死因子刺激后主要產(chǎn)生的蛋白，是一種去泛素化酶，具有保護(hù)細(xì)胞、抑制炎癥反應(yīng)的作用。研究表明，A20在多種腫瘤中異常表達(dá)，但其作用機(jī)制是多元的，在不同的惡性腫瘤中的表達(dá)存在可能不同[16-18]。

本研究通過對(duì)浸潤性乳腺癌患者乳腺癌組織和癌旁組織中E-鈣黏蛋白、Ki-67、A20的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，(1)乳腺癌組織中E-鈣黏蛋白存在較高的缺失表達(dá)，且其陽性表達(dá)與組織學(xué)分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，說明E-鈣黏蛋白低表達(dá)會(huì)使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生接觸抑制，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移能力，使之具有更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力，預(yù)后較差，這與雷珍等[19]的研究結(jié)果一致；(2)Ki-67在乳腺癌組織中的表達(dá)水平顯著高于癌旁組織，且隨患者組織學(xué)分級(jí)增高而增加，說明Ki-67的高表達(dá)率與乳腺癌的浸潤進(jìn)展程度密切相關(guān)，這與劉慶猛[20]的研究結(jié)果一致；(3)A20在乳腺癌組織與癌旁組織中的表達(dá)存在差異，且其陽性表達(dá)隨腫瘤直徑增大而增加，說明A20的高表達(dá)是影響浸潤性乳腺癌患者預(yù)后的不利因素。

E-鈣黏蛋白高表達(dá)和Ki-67、A20低表達(dá)的浸潤性乳腺癌患者預(yù)后較好，E-鈣黏蛋白、Ki-67、A20對(duì)浸潤性乳腺癌患者3年治療預(yù)后有一定的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值